Исследователи идентифицировали этот процесс, изучая кластеры мутаций в более чем тысяче опухолевых геномов, а это означает, что они охотились за мутациями, которые происходят близко друг к другу в одной и той же части генома, так что маловероятно, что это произошло случайно. Цель состояла в том, чтобы получить лучшее представление о мутагенных факторах, которые влияют на клетки человека и могут вызывать рак.«Сгруппированные мутации, вероятно, будут генерироваться в один и тот же момент времени, поэтому, глядя на несколько соседних мутаций одновременно, мы можем лучше понять, что повредило ДНК», — говорит Фрэн Супек, первый автор исследования в CRG, а в настоящее время — руководитель группы и научный сотрудник Института исследований в области биомедицины (IRB Barcelona) по программе «Рамон и Кахаль». «Подобно тому, как полиция изучает модель повторяющихся преступлений, чтобы найти серийного убийцу, здесь мы показываем, что, сосредоточив внимание на моделях групповых мутаций и используя большое количество геномов рака, мы можем идентифицировать виновников, вызывающих мутации в опухолях», — сказал он. объясняет.Изучая кластеры, ученые идентифицировали девять мутационных сигнатур, которые были очевидны в более чем 1000 геномах опухолей из различных органов.
Их результаты, которые будут опубликованы в Cell 27 июля, выявили новые основные процессы, вызывающие мутации, в том числе необычный случай репарации ДНК, которая обычно должна защищать геном от повреждений, но иногда нарушается и начинает вносить кластерные мутации.«Наша работа предоставляет информацию о новых биологических механизмах, лежащих в основе некоторых типов рака. Например, основные онкогены, участвующие в меланоме, хорошо известны, но неизвестно, что вызывает точные мутации, которые активируют эти гены, чтобы вызывать рак. Хотя многие мутации в меланоме признаны прямым следствием ультрафиолетового излучения, происхождение мутаций, затрагивающих наиболее важные онкогены, до сих пор остается загадкой.
Мы определили механизм, способный вызывать эти онкогенные, вызывающие рак мутации в меланоме », — добавляет Супек. .Один из этих новых мутационных процессов очень необычен и наиболее очевиден в активных генах. Эти области обычно защищены механизмами репарации ДНК — другими словами, репарация ДНК направлена туда, где это больше всего необходимо. «Наши результаты показывают, что воздействие канцерогенов, таких как большое количество алкоголя, может сместить баланс механизма восстановления ДНК из режима высокой точности в режим, подверженный ошибкам, в результате чего частота мутаций резко возрастет в наиболее важных областях. генома ", — говорит Бен Ленер, профессор-исследователь ICREA в отделе исследований системной биологии EMBL-CRG и главный исследователь этого исследования. «Эта подверженная ошибкам репарация вызывает большое количество мутаций в целом и, вероятно, является основным источником мутаций в клетках человека».Восстановление ДНК чрезвычайно важно, потому что наши тела постоянно обновляют свои клетки, что включает в себя копирование более 2 метров ДНК, и неизбежно возникают ошибки. Более того, мутагены в окружающей среде, такие как солнечный свет и табачный дым, повреждают ДНК, и это повреждение необходимо исправить.
Ремонт ДНК обычно исключительно точен, но некоторые типы повреждений можно исправить только с помощью «проверки орфографии» более низкого качества. Именно ошибки, допущенные одним из этих менее точных средств проверки орфографии, вызывают многие мутации, наблюдаемые в различных типах опухолей, включая рак печени, толстой кишки, желудка, пищевода и легких.
Новые данные связывают высокий уровень алкоголя, солнечного света и курения с мутациямиАлкоголь является известным фактором, вызывающим многие виды рака, но причины этого на удивление неясны.
Работа Супека и Ленера предполагает, что одним из эффектов алкоголя при употреблении в больших количествах является увеличение использования низкокачественной репарации ДНК, тем самым увеличивая скорость мутаций в наиболее важных областях генома. Это открытие дает первое представление об одном механизме, с помощью которого алкоголь может способствовать риску рака.
Похоже, что сильное воздействие солнечного света имеет аналогичные последствия.В рамках другой части исследования ученые CRG также обнаружили, что курение сигарет связано с несколькими различными типами групповых мутаций, что дополнительно раскрыло детали того, как курение приводит к ужасным повреждениям нашей ДНК.