«Этот синдром освещает очень важный путь в раннем развитии человека — своего рода главный переключатель, который контролирует многие другие гены», — сказал руководитель исследования Ян Д. Кранц, доктор медицины, содиректор Центра индивидуальной медицинской генетики в Детской больнице г. Филадельфия (CHOP). Кранц, медицинский генетик, является лечащим врачом комплексной программы CHOP по генетике человека.Кранц — старший автор исследования, опубликованного сегодня в журнале Nature Genetics.
Его руководитель — Кацухико Сирахиге, доктор философии, из Института молекулярных и клеточных биологических наук Токийского университета, который также является родиной первого автора Косуке Идзуми.Исследователи назвали заболевание синдромом CHOPS, а аббревиатура представляет собой группу симптомов, наблюдаемых у пораженных детей: когнитивные нарушения и грубые черты лица (черты лица), пороки сердца, ожирение, поражение легких, низкий рост и дисплазия скелета (аномальное развитие костей). .Главный вывод исследования состоит в том, что мутации в гене AFF4 нарушают важную группу белков, называемую комплексом суперэлонгации (SEC).
SEC контролирует процесс транскрипции, посредством которого ДНК копируется в РНК, что позволяет генам экспрессироваться в развивающемся эмбрионе. Время этого биологического процесса строго регулируется, поэтому все, что мешает этому времени, может нарушить нормальное развитие различными способами.«Поскольку SEC включает в себя такой важный процесс в клеточной биологии, он долгое время был в центре внимания исследований, особенно в области рака», — сказал Кранц. «Синдром CHOPS — первый пример нарушения развития человека, вызванного мутациями зародышевой линии в SEC».Возникая в эмбрионе, мутации зародышевой линии передаются каждой клетке развивающегося организма, что оказывает вредное воздействие на многие органы и биологические системы.
Мутировавший ген AFF4 продуцирует мутированные белки, которые затем накапливаются и вызывают каскад аномалий в других генах, контролируемых AFF4.«AFF4 играет решающую роль в развитии человека, регулируя множество других генов», — сказал Кранц. «Когда он видоизменяется, он может повредить сердце и скелет и, среди прочего, привести к умственной отсталости».
В текущем исследовании секвенировали экзомы (участки ДНК, кодирующие белок) трех неродственных детей, получавших лечение в CHOP по поводу сложного нарушения развития. У всех трех пациентов были некоторые симптомы, сходные с симптомами, обнаруженными у пациентов с синдромом Корнелии деЛанж (CdLS), редким мультисистемным заболеванием, долгое время изучаемым в CHOP.
Кранц руководил исследованием, которое в 2004 году обнаружило первый ген, вызывающий CdLS.Анализ ДНК исследовательской группы и исследования паттернов экспрессии генов определили, что новый синдром генетически отличается от CdLS, даже при наличии некоторых общих молекулярных механизмов.
Хотя известно, что только трое детей в исследовании определенно страдают синдромом CHOPS, Кранц ожидает, что число диагнозов увеличится с распространением этого открытия и продолжающимся распространением более быстрых и недорогих технологий секвенирования генов.По словам Кранца, результаты исследования предлагают семьям практическую и эмоциональную пользу. Теперь врачи могут заказывать более подходящие тесты для мониторинга и лечения конкретных медицинских проблем, связанных с синдромом CHOPS. «Это также означает, что семьи и дети могут положить конец своей« диагностической одиссее »- разочаровывающей череде тестов и неудачных методов лечения, которые часто возникают в попытках найти ответ семьям, у которых есть ребенок, страдающий сложным, не диагностированным заболеванием», — сказал он. добавлен.Исследователи показали, что синдром CHOPS — это состояние de novo, вызванное новой мутацией, возникшей в одной яйцеклетке или сперматозоиде, которые сформировали больного ребенка, но не присутствуют у родителей пациента.
Таким образом, врачи могут заверить родителей, что вероятность повторения этой болезни у любых последующих детей крайне мала.Как и многие другие редкие генетические заболевания, синдром CHOPS пока не имеет эффективного лечения; такие врачи, как Кранц, могут только управлять симптомами.
Но понимание исследовательской группой основ биологии этого расстройства может заложить основу для будущих методов лечения этого заболевания и, возможно, других.