Исследовательская группа обнаружила, что люди с генетическим вариантом, присутствующим примерно у 15 процентов населения мира, могут экспрессировать дополнительный рецептор иммунной системы на своих В-клетках, клетках, вырабатывающих антитела. Этот дополнительный рецептор, называемый рецептором Fc, связывает антитела, вырабатываемые В-клетками, и играет ключевую роль в регулировании их производства. Являясь частью иммунной системы, антитела могут распознавать захватчиков, таких как бактерии, и удалять их из организма.
Однако у людей с аутоиммунными заболеваниями они также могут атаковать собственные клетки организма, вызывая болезнь.Чтобы поддерживать стабильное количество в организме, В-клетки эволюционировали, чтобы включить рецепторы Fc, которые «чувствуют», когда выработка антител зашла достаточно далеко.
Более 20 лет исследователи полагали, что В-клетки экспрессируют только форму рецептора Fc, который может остановить выработку антител при активации. Эта новая работа показывает, что люди с генетическим вариантом также могут экспрессировать активирующий рецептор Fc.«Это новое открытие может сыграть значительную роль в том, как компании разрабатывают методы лечения аутоиммунных заболеваний при более целенаправленном подходе», — сказал Роберт Кимберли, доктор медицины, директор Центра клинических и трансляционных наук UAB и автор статьи. «Теперь можно предпринять усилия для нацеливания на людей, которые получат пользу от лечения, основанного на мутации гена».Авторы обнаружили, что этот вариант превращает обычно молчащий ген в ген, который экспрессируется на В-клетках.
Показано, что этот вариант является фактором риска развития аутоиммунного заболевания — системной красной волчанки или СКВ. У пациентов с СКВ есть В-клетки, которые вырабатывают антитела, которые борются с собственными клетками и тканями организма. Экспрессия этого рецептора, вероятно, способствует этому несоответствующему производству антител, изменяя баланс активности В-клеток.
Анализируя ответы антител на вакцину, команда UAB обнаружила более высокие уровни антител после вакцинации у людей с этим генетическим вариантом. Это означает, что у людей с этим вариантом были усилены ранние ответы на вакцины, а также более быстрые ответы антител. Таким образом, люди с этой вариантной мутацией могут иметь преимущество в борьбе с инфекциями.
Эти результаты имеют важное значение для разрабатываемых новых методов лечения аутоиммунных заболеваний путем воздействия на В-клетки, вырабатывающие аутоантитела (антитела, нацеленные на здоровые ткани). Эти методы лечения работают с использованием специфических антител к В-клеткам и обычно встречающимся ингибирующим рецепторам Fc.
Таким образом, у пациентов, получающих эти терапевтические антитела, активность В-клеток будет снижена. Однако у значительного числа пациентов, имеющих вариант, описанный в текущем исследовании, ингибирующий рецептор и, следовательно, действие лечения можно было бы противодействовать наличием активирующего рецептора.
Терапевтические антитела, в том числе нацеленные на В-клетки, широко используются для лечения аутоиммунитета и рака. Их специфичность в отношении мишеней, связанных с заболеванием, позволяет избежать побочных эффектов, наблюдаемых у лекарств более широкого действия.
Но на эти методы лечения влияют гены, которые настраивают иммунную систему каждого человека, включая рецепторы Fc.«Наши результаты предоставляют фармацевтическим компаниям новый инструмент скрининга для выявления не только тех пациентов, которые с наибольшей вероятностью будут реагировать на эти методы лечения на основе антител, но, что более важно, лиц, у которых эти методы лечения могут действительно быть вредными», — сказал Джеффри Эдберг, доктор философии. ., профессор медицины UAB, старший автор, корреспондент.«Благодаря достижениям в области генетики фармацевтическая промышленность теперь обладает знаниями, позволяющими определять пациентов, которые с наибольшей вероятностью будут реагировать на эти методы лечения, и стать лидером в развивающейся области персонализированной медицины», — сказал Эдберг. «Такой подход может сэкономить не только время, но и затраты, связанные с клиническими испытаниями, за счет выявления пациентов с этой мутацией».
Кимберли соглашается. «Проблема для разработчиков лекарств заключается в том, что они разрабатывают препараты на основе антител, исходя из понимания биологии В-клеток, которое устарело в результате нашего исследования — мира, в котором сигналы передают только рецепторы Fc с ингибирующей обратной связью», — сказала Кимберли.
По словам Кимберли, теперь у этой области есть возможность улучшить усилия, начатые 16 лет назад, когда первый раунд препаратов на основе антител, таких как Remicade, получил одобрение FDA для лечения аутоиммунных заболеваний. Такие препараты нацелены на фактор некроза опухоли альфа, сигнальный белок, который, как известно, управляет воспалением. С тех пор исследователи обнаружили, что треть пациентов не реагируют на этот класс лечения, и годы спустя все еще ищут генетические различия, объясняющие почему.
В текущем исследовании исследовательская группа провела серию элегантных экспериментов с генно-инженерными В-клетками, антителами и мышами, которые подтвердили связь между вариантом, изменениями в рецепторах Fc В-клеток и иммунитетом. Они также подтвердили способность этих рецепторов сдвигать пороговое значение антител вверх и механизм, с помощью которого активируются сигналы рецепторов Fc.Эволюционная генетика
Результаты исследования поднимают интересные вопросы о том, как этот вариант возник в человеческой популяции. Человеческие гены все время меняются случайным образом. Некоторые изменения не имеют значения, некоторые дают преимущества, а другие вызывают болезни. Та же самая гиперактивная иммунная система, которая увеличивает вероятность развития волчанки у группы с этим вариантом, также может помочь защитить этих людей, более эффективно реагируя на инфекцию.
«Будущие исследования влияния экспрессии этого рецептора Fc в В-клетках на выработку антител как при здоровье, так и при заболеваниях, вероятно, приведут к прогрессу в нашем понимании как аутоиммунитета, так и естественных реакций на проблемы инфекционных заболеваний», — сказала Кимберли.