Исследователи из группы Бенитеса недавно пересмотрели дело братьев с САС. После секвенирования их экзома — части генома, которая транслируется в белок и, следовательно, та, которая больше всего влияет на состояние организма — они обнаружили, что причиной болезни была мутация в гене под названием POT1.
Идентификация этого гена привела их непосредственно к другой группе CNIO, группе теломер и теломераз, возглавляемой Марией Бласко. POT1 является одним из белков, которые составляют защитный экран вокруг теломер — структур, которые защищают концы хромосом, — и недавно было установлено, что он отвечает за другие формы наследственного рака: меланому и семейную глиому.
Группа Бласко является не только одной из ведущих групп в области теломер, но также участвовала — вместе с группами, возглавляемыми Карлосом Лопес-Отином и Элиасом Кампо — в первом описании мутации этого гена при раке человека. (хронический лимфолейкоз).
Сердечная ангиосаркома — редкое, но злокачественное заболевание.
В случае наследственного CAS средняя ожидаемая продолжительность жизни составляет всего четыре месяца, потому что болезнь диагностируется на поздней стадии. До сих пор родственный ген не был идентифицирован.
Исследователи CNIO также заметили, что наследственный CAS возникает в семьях с высокой заболеваемостью другими типами рака.
Это похоже на то, что наблюдается у людей, страдающих так называемым синдромом Ли-Фраумени, который вызван мутацией в гене-супрессоре опухоли, называемом хранителем генома — P53. Тем не менее, POT1, но не P53, был обнаружен мутировавшим в семьях, затронутых CAS.
НЕМЕДЛЕННОЕ КЛИНИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ
Открытие новой мутации оказалось еще более значимым с клинической точки зрения, учитывая, что оно выявило носителей с риском развития сердечной ангиосаркомы и, возможно, других опухолей.
Как пояснил Бенитес, «в прошлом у нас просто не было ничего, что могло бы помочь в выявлении этих людей из группы риска, потому что не было маркеров для семейного CAS или для семей с синдромом, подобным Li-Fraumeni, без мутаций P53. Это исследование раскрывает один из генов, который объясняет высокую заболеваемость раком у некоторых из них."
«Перевод этих результатов в клинику происходит незамедлительно», — говорит Бласко. "Фактически, мы уже помогаем семьям, несущим эту мутацию."
Семейная онкологическая консультация CNIO, возглавляемая Мигелем Уриосте в больнице Фуэнлабрады, уже проводит оценку около дюжины семей. В университетской больнице Пуэрта-де-Йерро также создано отделение мониторинга бессимптомных носителей. Цель состоит в том, чтобы предложить этим людям генетическое консультирование и клиническое наблюдение для раннего выявления и лечения.
Исследователи надеются, что это открытие позволит выявить больше носителей, которые не осознают свой риск. Имея это в виду, к национальным и международным группам и центрам, посвященным исследованиям семейного рака в целом и кардиогенетике в частности, было предложено уведомить их об этом открытии и расширить исследование на большее количество случаев и семей.
Онкологи, кардиологи, генетики и патологи также должны быть проинформированы, чтобы они могли прислать образцы случаев, с которыми они сталкиваются среди своих пациентов.
ОСНОВНАЯ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЬ ДЛЯ СТАБИЛЬНОСТИ ХРОМОСОМ
Этот исследовательский проект подтверждает, что POT1 играет новую роль в развитии различных форм наследственного рака.
Ключ в теломерах.
Когда в теломерах возникают аномалии, хромосомы становятся нестабильными, что, в свою очередь, приводит к расширенной нестабильности генома. POT1 — центральный компонент теломер, который неправильно функционирует при мутации.
Выявленная в этом случае мутация находится в области POT1, которая хорошо сохранилась с эволюционной точки зрения и, следовательно, очень важна.
Эксперименты, проведенные Ориолом Кальвете и Паулой Мартинез на структурных моделях, а также на клетках, соответственно, показывают, что эта мутация не позволяет белку, синтезированному POT1, связываться с теломерами. Это приводит к высокой геномной нестабильности и, как следствие, к большему риску рака.
Мартинес и Бласко работают над животной моделью этой мутации с целью разработки новых методов лечения опухолей человека, несущих эту мутацию.
Еще одно направление исследований, которое открывается, — попытаться понять роль, которую играет эта мутация в несемейной спорадической сердечной ангиосаркоме.