Изучая, когда и где происходят мутации, исследователи надеются получить представление о ранних механизмах, которые направляют клетки по пути к раку. Новое международное исследование, координируемое Роландом Эйлсом, впервые проанализировало точное распределение соматических мутаций в геномах опухолевых клеток различных типов рака. Мутации не влияют на все участки генома в одинаковой степени.
Известно, например, что количество соматических мутаций зависит от последовательности оснований, составляющих ген, и частоты, с которой он транскрибируется в молекулы РНК.В текущем исследовании исследователи проанализировали последовательности генома более 400 опухолей пациентов, страдающих двенадцатью различными типами рака, включая рак мозга у детей и взрослых, лейкемии и рак груди.Ученые были удивлены, обнаружив, что мутации очень часты в X-хромосоме женщин, которая отвечает за определение пола.
При многих формах рака эта хромосома проявляет в два-четыре раза больше мутаций, чем наблюдались в других хромосомах. Каждая клетка самки имеет две копии Х-хромосомы, и, что интересно, частота в этих двух копиях не была одинаковой. Начиная с эмбрионального развития, одна из копий инактивируется в каждой клетке.
Более высокая частота мутаций влияет исключительно на неактивную копию.Этот феномен не был обнаружен у больных раком мужчин, клетки которых несут только одну Х-хромосому, или в неактивных Х-хромосомах здоровых женских клеток. А в быстрорастущих опухолях мутации особенно часто встречаются в неактивной Х-хромосоме. Исследователи также обнаружили, что накопление мутаций происходит на очень ранней стадии канцерогенеза.
Перед каждым делением клетки ДНК исходной клетки дублируется. Неактивная Х-хромосома всегда дублируется последней. «Наша теория состоит в том, что клетки, которые случайно подверглись мутации, способствующей росту, испытывают состояние стресса, вызванного быстрым делением клеток», — говорит Натали Ягер, первый автор статьи. «У них может не быть достаточно времени для исправления ошибок, или им может не хватать строительных блоков, необходимых для создания ДНК.
Эти проблемы в основном затрагивают участки генома, которые дублируются на поздней стадии, такие как неактивная Х-хромосома».Роланд Эйлс добавляет: «Это открытие помогает нам понять, как клеточный стресс ускоряет фатальный процесс канцерогенеза и, таким образом, способствует накоплению все большего количества мутаций в раковой клетке».