Результаты опубликованы 14 декабря в журнале Molecular Systems Biology.«Эти результаты позволяют выявить общие геномные дефекты, которые помогают объяснить, почему при аутизме наблюдается ненормальное количество клеток мозга, почему мозг становится слишком большим или слишком маленьким у некоторых детей ясельного возраста с РАС и как ранее сообщаемые мутации различных генов могут фактически сходиться в их эффекты через общие геномные пути ", — сказал старший автор исследования Эрик Курчесн, доктор философии, профессор нейробиологии и директор Центра передового опыта в области аутизма в Калифорнийском университете в Сан-Диего.«Это исследование, наряду с работой других и нашими прошлыми открытиями об избыточных нейронах и моделях роста мозга, позволяет исследователям теперь проследить происхождение раннего аномального разрастания мозга при РАС до пренатального нарушения сетей, управляющих количеством клеток мозга».
Правильная регуляция количества клеток головного мозга — один из самых ранних критических шагов в развитии мозга плода. Курчесн и его коллеги впервые обнаружили в 2001 году, что разрастание мозга на ранней стадии происходит у значительной части детей раннего возраста с РАС.
В 2011 году они сообщили, что в молодой префронтальной коре ASD, области мозга, связанной с социальными и коммуникативными навыками, наблюдается 67-процентный избыток корковых клеток. В 2014 году они описали участки нарушенного коркового развития в мозге детей с РАС.Редкие генные мутации, способные увеличивать или уменьшать количество клеток и размер мозга, были зарегистрированы для крошечных процентов всех людей с РАС, но для подавляющего большинства детей с РАС геномные дефекты, лежащие в основе аномального разрастания или подроста мозга, остались неизвестными. Новое исследование указывает на общую лежащую в основе дефектную функциональную геномную сеть — клеточный цикл — у живых малышей с РАС, который играет центральную роль в развитии мозга плода.
Курчесн отметил, что несколько сотен различных генов координируют сеть клеточного цикла в мозге плода. «Когда они активны правильным образом в нужное время, они генерируют правильное количество и тип клеток мозга, которые идут в кору для создания нормальных слоев и связей клеток мозга», — сказал он. «И генетические мутации, и негенетические факторы могут изменить работу этих генов и вызвать аномальное количество клеток и типы клеток».Попыткам лучше понять генетические механизмы, лежащие в основе РАС, препятствует, среди прочего, невозможность прямого измерения экспрессии генов мозга в критические периоды раннего развития. Однако первый автор Тициано Прампаро, доктор философии, сказал, что ткани крови и мозга в значительной степени экспрессируют многие из одних и тех же генных сетей, особенно те, которые связаны с функциями клеточного цикла.
В текущем исследовании исследователи изучили взаимосвязь между экспрессией генов в крови и размером мозга у 142 мальчиков в возрасте от 1 до 4 лет, 87 с диагнозом РАС и 55 детей контрольной группы.У контрольных детей ясельного возраста исследователи обнаружили, что изменение размера мозга значительно коррелировало с клеточным циклом и генными сетями сворачивания белков, потенциально влияя на количество нейронов и развитие синапсов. У малышей с РАС корреляция с размером мозга была резко нарушена из-за значительных изменений в организации генных сетей клеточного цикла.
Напротив, сети генов клеточной адгезии, которые регулируют способность клеток слипаться, образуя многоклеточные ткани и общаться, показали ненормальную взаимосвязь с вариациями размера мозга у детей младшего возраста с РАС.Они также идентифицировали 23 гена-кандидата на недоразвитие мозга, 4 из которых напрямую связаны с генами, часто мутирующими при РАС. «Эти закономерности активности этих 23 генов относительно размера мозга у детей ясельного возраста с РАС сильно отличались от таковых у типичных детей ясельного возраста», — заметил Прампаро.
Прампаро сказал, что новые результаты предоставляют доказательства in vivo участия процессов клеточного цикла в недоразвитии мозга с РАС и значительно проливают свет на сложности, связанные с ранней дисрегуляцией и нарушением развивающегося мозга с РАС. В частности, он отметил:Они указывают на совпадение результатов, связанных с мутациями, экспрессией генов и фенотипами, связанными с мозгом при РАС, «что является ключевым моментом, поскольку РАС очень неоднородны как на генетическом, так и на клиническом уровне».
Многие гены-кандидаты с «высокой степенью достоверности» расположены выше по течению и могут контролировать экспрессию других генов и сетей с функциями первичного клеточного цикла.Время клеточного цикла, по-видимому, имеет решающее значение.
Более короткие периоды клеточного цикла могут привести к увеличению размера мозга и большей дисрегуляции. «Разница между меньшим и большим может быть связана с генетическим происхождением, но также с негенетическими запускающими событиями, особенно когда они происходят во время развития».Курчесн сказал, что результаты повышают вероятность того, что в будущем исследовании можно будет проверить, могут ли геномные биомаркеры нарушения клеточного цикла быть ранним признаком риска РАС или могут быть индикаторами клинического прогрессирования, тяжести и исхода.«Наши следующие исследования будут изучать, имеют ли младенцы с риском РАС с наиболее отклоняющимися паттернами экспрессии клеточного цикла более аномальное раннее развитие структуры, связей и функций мозга», — сказал он. «Полученные данные прямо не предполагают новых методов лечения детей с РАС, но они поднимают важный вопрос о том, может ли степень нарушения генома быть связана с реактивностью на лечение».
Изучение этого вопроса, сказал он, наряду с тем, как развитие нейронных связей и функциональных паттернов изменяется в мозге с РАС, будет рассмотрено в будущих исследованиях.