Исследования в лаборатории Эдварда П. Feener, Ph.D., Исследователь из секции сосудистой клеточной биологии и директор центра протеомики в Диабетическом центре Джослина и доцент медицины Гарвардской медицинской школы теперь показали, что значительный процент пациентов с ДМО не имеет высоких уровней VEGF в жидкости. внутри их глаз, но имеют высокий уровень белка PKal (калликреин плазмы) и связанных молекул, которые являются ключевыми игроками в воспалительном молекулярном пути, участвующем в болезни.
Ученые также продемонстрировали на животных, что молекулярный путь PKal может вызывать отек сетчатки через механизмы, не зависящие от пути VEGF, который при нормальных уровнях помогает строить и поддерживать кровеносные сосуды, но при высоких концентрациях может вызывать аномальный рост сосудов и способствовать ДМЕ.
Эти открытия, описанные в статье, опубликованной в журнале «Диабет», подтверждают тот факт, что агенты, направленные на PKal, в конечном итоге могут быть полезны при лечении DME, который не полностью реагирует на ингибиторы VEGF.
В августе 2014 г. компания KalVista Pharmaceuticals Ltd. запустила раннее клиническое испытание ингибитора PKal для лечения DME, с Jennifer Sun, M.D., Ph.D., Института глаза Бетэма Джослина в качестве главного исследователя. Разработка этого препарата была основана на более ранней работе доктора. Лаборатория Финера, которая показала, что активация PKal может вызывать отек сетчатки в экспериментальных моделях диабетической ретинопатии.
DME — это форма диабетической ретинопатии, при которой из кровеносных сосудов жидкость проникает в желтое пятно (область в центре сетчатки, обеспечивающая прямое зрение), что приводит к опуханию и размытию зрения. На поздних стадиях это состояние лечится с помощью лазерной фотокоагуляции и стероидов, которые эффективны для некоторых людей, но часто связаны с осложнениями. Ингибиторы VEGF, появившиеся в последнее время, вводятся в глазное яблоко сначала ежемесячно. Было показано, что они очень эффективны для многих пациентов с ДМО, но до половины пациентов реагируют медленно, частично или совсем не реагируют. «На данном этапе мы не можем предсказать, кто ответит», — сказал доктор.
Финер говорит.
"DME является основной причиной ухудшения и потери зрения у людей с диабетом.
Хотя терапия против VEGF доказала свою эффективность у некоторых людей с этим заболеванием, необходимы дополнительные методы лечения, чтобы дополнить существующие и лечить людей, которые не реагируют на доступные в настоящее время методы лечения. Доктор.
Работа Финера имеет решающее значение для выяснения одной из таких потенциальных целей для новой терапии ДМО », — сказала Хелен Никерсон, доктор философии.D., Директор по исследованиям переводов в JDRF, которая помогла доктору. Feener исследования.
В ходе исследования исследователи Джослина изучили образцы жидкости стекловидного тела (глазного яблока) от 61 пациента с диабетической ретинопатией или контрольной группы с недиабетической формой повреждения желтого пятна. Они обнаружили, что пациенты с ДМО разделились на две группы: одна с высокими уровнями белков PKal и VEGF, а другая — с высокими уровнями PKal, но не VEGF.
После использования протеомики (крупномасштабного анализа белков) образцов стекловидного тела от пациентов с DME, ученые обнаружили, что белки, которые появляются в большом количестве в DME, больше связаны с PKal, чем с VEGF. «Это еще раз говорит нам о том, что DME является гетерогенным состоянием и что механизмы, не зависящие от VEGF, способствуют развитию этого заболевания», — сказал доктор. Финер говорит.
В рамках своей дополнительной работы на животных моделях ученые показали, что у крыс с диабетом, которые получали жидкость DME человека с высоким содержанием PKal-связанных белков, но с низким содержанием VEGF, развивалась повышенная утечка из кровеносных сосудов сетчатки. Эта утечка может быть заблокирована агентом, нацеленным на путь PKal, но не ингибитором VEGF.
Кроме того, мыши с диабетом, генетически модифицированные для отсутствия PKal, показали гораздо меньшую утечку кровеносных сосудов сетчатки, чем мыши дикого типа.
«Наши результаты показывают, что гетерогенность белковых изменений в DME может частично объяснить разницу в ответе на терапию анти-VEGF, и что повышенный Pkal может быть терапевтической мишенью для DME, которая не зависит от изменений в пути VEGF», -. Финер говорит.
В целом, исследование подтвердило тот факт, что путь PKal может быть мишенью для лекарств независимо от пути VEGF. «Если окажется, что этот путь вносит значительный вклад в развитие DME, это потенциально откроет еще одну возможность в долгосрочной перспективе для разработки перорального ингибитора PKal для лечения этого заболевания», — добавляет он.
Он отмечает, что ингибитор PKal в настоящее время используется для лечения людей с наследственным ангионевротическим отеком. Более того, люди с редким генетическим дефицитом Pkal и мыши, генетически модифицированные для отсутствия PKal, по-видимому, не страдают от каких-либо нежелательных последствий.
Эти данные свидетельствуют о том, что системная блокада PKal хорошо переносится и эффективна при лечении протекающих кровеносных сосудов, вызванных другим заболеванием.
Хотя разработка таких методов лечения только начинается, «пероральные агенты, которые можно было бы использовать для лечения ДМО, были бы большим достижением», — сказал доктор. Финер говорит. «Мы могли бы уменьшить зависимость от интравитреальных инъекций и, возможно, рассмотреть возможность лечения пациентов на более ранней стадии прогрессирования заболевания."