Открытие роли этого гена, получившего название Lhx1, предоставляет ученым потенциальную терапевтическую цель, которая поможет работникам, работающим в ночную смену, или путешественникам, задержавшимся после смены часовых поясов, быстрее приспособиться к разнице во времени. Результаты, опубликованные в eLife, могут указать на стратегии лечения проблем со сном, вызванных различными расстройствами.«Возможно, что серьезность многих видов деменции возникает из-за нарушений сна», — говорит Сатчидананда Панда, доцент Солка, возглавлявший исследовательскую группу. «Если мы сможем восстановить нормальный сон, мы сможем решить половину проблемы».У каждой клетки тела есть «часы» — изобилие белков, которые ритмично повышаются или опускаются в течение примерно 24 часов.
Главные часы, отвечающие за установление этих циклических циркадных ритмов и синхронизацию всех клеток организма, — это супрахиазматическое ядро (SCN), небольшая, плотно упакованная область примерно из 20 000 нейронов, размещенная в гипоталамусе мозга.В большей степени, чем в других областях мозга, нейроны SCN находятся в тесном и постоянном взаимодействии друг с другом. Это тесное взаимодействие в сочетании с воздействием света и темноты через схемы зрения поддерживает синхронизацию этих основных часов и позволяет людям придерживаться одного и того же графика каждый день.
Плотная связь этих ячеек также помогает сделать их коллективно устойчивыми к изменениям. Воздействие света сбрасывает менее половины клеток SCN, что приводит к длительным периодам смены часовых поясов.
В новом исследовании исследователи нарушили циклы свет-темнота у мышей и сравнили изменения в экспрессии тысяч генов в SCN с другими тканями мыши. Они идентифицировали 213 изменений экспрессии генов, которые были уникальными для SCN, и ограничились 13 из них, которые кодируют молекулы, которые включают и выключают другие гены. Из них только один был подавлен в ответ на свет: Lhx1.«Никто и представить себе не мог, что Lhx1 может быть так замысловатым образом вовлечен в функцию SCN», — говорит Шуброз Гилл, постдокторант и соавтор статьи.
Lhx1 известен своей ролью в нервном развитии: он настолько важен, что мыши без этого гена не выживают. Но это первый раз, когда он был идентифицирован как главный регулятор генов свет-темного цикла.Регистрируя электрическую активность в SCN животных с уменьшенным количеством белка Lhx1, исследователи увидели, что нейроны SCN не синхронизированы друг с другом, несмотря на то, что они кажутся ритмичными по отдельности.«Все дело в коммуникации — нейроны не разговаривали друг с другом без этой молекулы», — говорит Людовик Муре, постдокторант и автор статьи.
Следующим шагом в работе будет понимание того, как именно Lhx1 влияет на экспрессию генов, которые создают эту синхронность.Изучая мышиную версию смены часовых поясов — 8-часовую смену дневного и ночного цикла — ученые обнаружили, что те, у кого мало или совсем нет Lhx1, приспосабливаются к смене намного быстрее, чем нормальные мыши. Это говорит о том, что, поскольку эти нейроны менее синхронизированы друг с другом, им легче перейти на новый график, хотя им трудно поддерживать этот график, говорит Панда.
У этих мышей также наблюдается пониженная активность некоторых генов, в том числе одного, который создает вазоактивный кишечный пептид или Vip, молекулу, которая играет важную роль в развитии и как гормон в кишечнике и крови. В мозге Vip влияет на клеточную коммуникацию, но до сих пор никто не знал, что Lhx1 регулирует это, говорит Панда. Интересно, что команда также обнаружила, что добавление Vip восстанавливает синхронность ячеек в SCN.
«Этот подход помог нам закрыть этот пробел в знаниях и показать, что Vip — очень важный белок, по крайней мере, для SCN», — говорит Панда. «Это может компенсировать потерю Lhx1».С другой стороны, сокращение Vip может быть еще одним способом избавиться от смены часовых поясов. По словам Панды, Vip может быть еще более легкой мишенью для лекарств по сравнению с Lhx1, потому что Vip секретируется из клеток, а не внутри них. «Если мы найдем лекарство, которое заблокирует рецептор Vip или каким-то образом выйдет из строя Vip, то, возможно, это поможет нам намного быстрее сбросить часы», — добавляет он.
Новые результаты делают группу еще на шаг ближе к их цели — созданию методов лечения клеточной регенерации, которые восстанавливают SCN и улучшают проблемы со сном. Ученые предоставили данные об экспрессии генов через доступный для поиска веб-интерфейс на http://scn.salk.edu, что дало другим исследователям удобный способ изучить влияние света и темноты на гены в SCN и других тканях.