Исследователи во главе с иммунологом Марком Андерсоном, доктором медицины, профессором Диабетического центра UCSF, обнаружили особый тип иммунных клеток, называемый eTAC, который подавляет иммунные реакции.Исследовательская группа Андерсона обнаружила, что eTAC находятся в лимфатических узлах и селезенке как у людей, так и у мышей, и определила, что ими можно манипулировать, чтобы остановить разрушение поджелудочной железы на мышиной модели диабета. Исследование опубликовано в сентябрьском номере журнала Immunity.Используя зеленый флуоресцентный белок (GFP), чтобы выделить ключевой регуляторный белок под названием AIRE, исследовательская группа Андерсона отследила редкие eTAC и их роль в феномене, известном как периферическая толерантность, который помогает предотвратить аутоиммунные заболевания во всем организме.
Недавно описанные иммунные клетки относятся к типу дендритных клеток, которые составляют менее 3 процентов клеток иммунной системы. По словам Андерсона, клетки ETAC составляют небольшую часть всех дендритных клеток.
Дендритные клетки уже были в центре внимания новых клеточных методов лечения рака. Эти методы лечения, которые включают методы лечения, оцениваемые в клинических испытаниях в UCSF, использовались для стимулирования дендритных клеток, чтобы активизировать дополнительный класс иммунных клеток, называемых Т-клетками.
Лечение заставляет Т-клетки нацеливаться на раковые клетки, которые, несмотря на то, что они ненормальны, в противном случае не подвергались бы интенсивной атаке, как инородные микробные захватчики.
Однако клетки eTAC имеют противоположный эффект. Вместо того, чтобы заставлять Т-клетки сражаться, eTAC противодействуют сверхактивному иммунному ответу при аутоиммунных заболеваниях. Команда Андерсона воспользовалась этим свойством, чтобы продемонстрировать, что eTAC могут предотвратить аутоиммунный диабет у мышей.
По словам Андерсона, демонстрируя «собственные» молекулы Т-клеткам, которые нацелены на них, и навсегда отключая эти Т-клетки, eTAC помогают иммунной системе переносить молекулы, естественным образом присутствующие внутри нас.«Модель мыши, с которой мы работаем, включает использование Т-клеток, которые обычно атакуют островковые клетки поджелудочной железы, в частности, распознавая молекулу хромагранина А, которая присутствует на островковых клетках», — сказал Андерсон. «Но если eTAC могут первыми добраться до Т-клеток и отобразить хромагранин А, они могут предотвратить атаку Т-клеток на островки».Андерсон стремится использовать eTAC в терапевтических целях, выясняя, как выращивать их в больших количествах вне организма. «Нам нужно выяснить, как вырастить множество этих клеток, загрузить в них любую молекулу, к которой мы хотим вызвать толерантность, а затем загрузить их обратно пациенту», — сказал он. «Такая стратегия может помочь выборочно подавить нежелательный иммунный ответ, такой как иммунный ответ против островков при диабете 1 типа».Дендритные клетки работают с Т-клетками, как шериф, работающий с ищейкой.
Дендритные клетки представляют собой не предмет одежды, а конкретную молекулу. Если молекула, отображаемая дендритной клеткой, совпадает с той, для которой была создана Т-клетка, то эта Т-клетка будет активирована, чтобы увеличить свое количество и атаковать клетки или ткани, в которых присутствует эта молекула.Однако, когда взаимодействие происходит между eTAC и Т-клетками, целевая Т-клетка вместо этого отключается навсегда и никогда не ищет свою молекулярную жертву, сказал Андерсон.
Первый сигнал, необходимый для активации Т-клетки, — это отображение и распознавание целевой молекулы. Но также требуется второй сигнал, и eTAC не могут его доставить, как обнаружили Андерсон и его коллеги. У них нет молекулярных плеч — молекул, называемых B7-1 и B7-2, — необходимых для передачи активирующего сообщения, которое присутствует на других дендритных клетках.По словам Андерсона, eTAC возникают в костном мозге из взрослых стволовых клеток, которые генерируют всю систему крови, включая иммунные клетки.
По его словам, по сравнению с использованием плюрипотентных стволовых клеток с почти неограниченным потенциалом, должно быть легче понять, как направлять развитие eTAC из стволовых клеток костного мозга.Поиски Андерсоном иммунной клетки, которая отключает Т-клетки, началась с белка AIRE. Андерсон помог открыть его функцию более десяти лет назад для специализированных клеток вилочковой железы. В тимусе AIRE играет ключевую роль в центральной толерантности — феномене, при котором иммунные клетки в тимусе учатся переносить естественные молекулы организма вскоре после рождения.
Периферическая толерантность дополняет центральную толерантность, и ее нарушение часто является причиной аутоиммунных заболеваний, которые возникают спустя долгое время после рождения.Многие преподаватели UCSF являются экспертами по иммунной толерантности и аутоиммунным заболеваниям.
Другая стратегия манипулирования иммунной системой для борьбы с аутоиммунным заболеванием, впервые предложенная Джеффри Блюстоуном, доктором философии, A.W. и Мэри Клаузен, заслуженный профессор медицины, патологии, микробиологии Иммунология в UCSF уже привела к новому лечению, которое оценивается в клинических испытаниях для диабета 1 типа. Лечение основано на типе Т-лимфоцитов, называемых регуляторными Т-клетками, которые играют естественную роль в прекращении иммунных реакций при прекращении инфекции.