Исследователи стремились определить, почему из двух разных вакцин против гриппа, широко применяемых во время пандемии свиного гриппа 2009 года, только одна была связана со всплеском заболеваемости нарколепсией, редким нарушением сна.
Статья с описанием их результатов будет опубликована 1 июля в журнале Science Translational Medicine. Лоуренс Стейнман, доктор медицины, профессор педиатрии, неврологии и неврологии, является старшим автором.
Первым автором является Сохаил Ахмед, доктор медицины, который на момент исследования был главой отдела клинических наук в компании Novartis Vaccines.
Известно, что аутоиммунные заболевания, такие как рассеянный склероз и ревматоидный артрит, разрушают нервную систему, суставы или другие системы органов десятилетиями. Но с конца 1990-х годов исследователи выдвинули гипотезу о другом виде аутоиммунного заболевания, которое может приводить к быстрым, точным повреждениям и практически не оставлять следов своей работы. Предполагается, что нарколепсия является одним из таких внезапных заболеваний.
Варианты генов повышают восприимчивость
Нарколепсия — это хроническое неизлечимое заболевание головного мозга, которое сохраняется на протяжении всей жизни, которое нарушает нормальный цикл сна и бодрствования и вызывает множество симптомов, включая сильную дневную сонливость и приступы сна, которые могут проявиться в любое время — даже во время разговора.
Причины нарколепсии были источником восхищения ученых на протяжении десятилетий.
Случаи нарколепсии чаще всего возникают случайно, а не строго по наследству, хотя определенные варианты генов могут сделать людей более восприимчивыми к ней.
Например, почти каждый, кто страдает нарколепсией, сопровождающейся катаплексией, состоянием, которое вызывает внезапные приступы мышечной слабости, несет вариант гена под названием HLA-DQB1 * 0602, который кодирует рецептор, обнаруженный на поверхности иммунных клеток.
«Варианты HLA связаны со многими аутоиммунными заболеваниями», — сказал Стейнман, который также является обладателем награды Джорджа А. Циммерманн Профессор. Но сами по себе они не вызывают нарколепсию.
Скорее всего, болезнь вызвана сочетанием генетической предрасположенности и инфекции. Люди с нарколепсией несут больше антител к патогенам, таким как стрептококковые бактерии или вирус H1N1, которые вызвали пандемию свиного гриппа в 2009 году.
Важно отметить, что у пациентов с нарколепсией очень низкий уровень нейромедиатора гипокретина, который обычно помогает нам бодрствовать, когда он связывается с рецепторами гипокретина в головном мозге. У них также меньше нейронов мозга, вырабатывающих гипокретин. Что могло объяснить это созвездие знаков?
Ответ начал появляться в 2010 году, вскоре после пандемии 2009 года, когда исследователи сообщили о резком росте диагностики новых случаев нарколепсии — но только в некоторых местах. Популяции, которые были иммунизированы вакциной Pandemrix GlaxoSmithKline, показали увеличение нарколепсии, но те, которые были иммунизированы Focetria Novartis, не.
Исследователи задались вопросом, можно ли объяснить эту разницу тем фактом, что Pandemrix и Focetria были получены из двух разных штаммов вируса H1N1.
Команда обнаружила, что H1N1 содержит белок, структура которого частично имитирует часть рецептора гипокретина человека. Этот белок H1N1, как и ожидалось, содержался в вакцине Pandemrix, но в гораздо более высоких количествах, чем в вакцине Focetria. Могут ли антитела, обычно вырабатываемые к этому белку гриппа при вакцинации Pandemrix, также цепляться за рецепторы гипокретина и вызывать аутоиммунную реакцию??
"Это был действительно захватывающий момент", — сказал Штейнман.
Чтобы выяснить, есть ли у пациентов с нарколепсией такие антитела, команда исследовала выборку из 20 человек, у которых развилась нарколепсия после вакцинации Pandemrix. У семнадцати из них были повышенные антитела к рецептору гипокретина.
Однако из шести человек, иммунизированных Focetria, ни у одного не было этих антител.
Как H1N1 и пандремикс могут вызвать нарколепсию
Авторы предлагают простой аутоиммунный механизм того, как свиной грипп и Pandemrix могут вызывать нарколепсию. Они предполагают, что у генетически предрасположенных людей высокие уровни белка H1N1 стимулируют выработку большого количества антител как к вирусу, так и к рецептору гипокретина.
Эти антитела могут сохраняться в крови в течение нескольких месяцев. Либо большое количество антител, либо воспаление от несвязанной инфекции может изменить гематоэнцефалический барьер, позволяя антителам проникать в мозг.
Там антитела могут фиксироваться на рецепторах гипокретина, возможно, заставляя иммунную систему разрушать или подавлять клетки мозга, важные для регулирования циклов сна-бодрствования.
Действительно, по сравнению с Pandemrix, Focetria содержит на 72 процента меньше белка H1N1 и по этой причине, по мнению исследователей, не имеет стимулированных специфических антител против гриппа, способных связываться с рецептором.
Поскольку Pandemrix был связан с повышенным риском нарколепсии, он был снят с продажи. Но Стейнман сразу же отмечает, что даже с таким риском вакцина была намного безопаснее, чем заражение свиным гриппом. Только в Соединенных Штатах в результате пандемии свиного гриппа в 2009 году было госпитализировано 274 304 человека и 12 469 человек умерли.
Работа продвигает понимание нарколепсии, но Штайнман сказал, что не утверждает, что они установили причину. На данный момент он называет предлагаемый механизм "привлекательной возможностью.«Дальнейшая работа может включать сравнение различных вакцин и исследования in vitro образцов крови человека из банков.
Другими соавторами статьи из Стэнфорда являются старший научный сотрудник Джонатан Ротбард, доктор философии, и Кристофер Адамс, доктор философии, директор по протеомике в лаборатории масс-спектрометрии Стэнфордского университета.