Хромосомы в каждой отдельной клетке состоят из ДНК и имеют форму цепочек с защитным колпачком на конце каждой цепочки ДНК. Без этого концевого защитного колпачка цепи ДНК будут химически связываться с другими цепями, т.е.е. хромосомы слились бы, и это было бы смертельно для клетки.
Структуры, предотвращающие эту катастрофу, — теломеры. Они были обнаружены в 1930-х годах, но прошли десятилетия, прежде чем кто-то решил изучить их сколько-нибудь глубоко, и с конца 1990-х годов они всегда были на переднем крае биологических исследований. Биологов часто удивляет их удивительная и неожиданная сложность, а также их значение для здоровья.
«Биология теломер чрезвычайно сложна, и чем больше мы открываем, тем больше понимаем, что еще предстоит открыть», — говорит Паула Мартинес из группы теломер и теломеразы CNIO. "Что меня больше всего удивляет, так это большое количество факторов, которые мы обнаруживаем, которые необходимы для сохранения теломер, и, прежде всего, точная координация, которая требуется между ними всеми."
Тот факт, что теломеры были надежно сохранены на протяжении всего эволюционного дерева — у большинства эукариот: позвоночных, растений и даже одноклеточных организмов, таких как дрожжи, — указывает на их важность.
Помимо предотвращения слияния хромосом, теломеры необходимы для предотвращения потери генетической информации каждый раз при делении клетки.
Предотвращение потери информации
Когда клетка реплицируется, молекулярный механизм, отвечающий за дублирование хромосом, так что каждая дочерняя клетка имеет копию, не может достичь кончика. Это по своей сути невозможно из-за того, как работает механизм репликации ДНК, и это означает, что любой генетический материал на конце хромосомы со значительной информацией для клетки будет потерян.
Теломеры предотвращают это: они состоят из последовательности ДНК, не содержащей генов и повторяющейся много раз — у людей и других видов последовательность — TTAGGG; буквы соответствуют трем строительным блокам, из которых состоит ДНК: тимин, аденин и гуанин.
Следовательно, укорачивание ДНК с каждым делением несущественно. По крайней мере, до тех пор, пока не будет достигнут определенный предел. Когда теломеры становятся слишком короткими, мы видим проблемы, связанные со старением: клетки достигают точки, когда они интерпретируют критически короткие теломеры как непоправимое повреждение и реагируют, больше не разделяясь, что препятствует регенерации тканей.
Это происходит в здоровых клетках, но не в раковых. Существует фермент теломераза, способный удлинять теломеры de novo.
Этот фермент отсутствует в большинстве клеток взрослого организма, но активен в опухолевых клетках. Восстанавливая теломеры, теломераза позволяет раковым клеткам размножаться и становиться практически бессмертными.
Эта связь со старением и раком привела к интенсивному изучению основанных на теломерах стратегий борьбы с раком и заболеваниями, связанными со старением.
Группа Бласко недавно показала, что раковые клетки можно сделать смертельными, воздействуя на теломеры.
Увеличение до кончика буфера
Однако вышеупомянутое описание теломер является упрощенной версией истории. Теперь мы знаем, что существует защитная структура, окружающая теломерная ДНК, состоящая из шести белков, известных как шелтерины, которые имеют решающее значение.
Еще одно более недавнее открытие заключается в том, что существуют белки, которые, хотя и не находятся в самих теломерах, взаимодействуют с ними в определенное время, чтобы позволить им выполнять свои функции.
Эти белки, например, позволяют теломерам раскручиваться; потому что последовательность, повторяющаяся в теломерах, TTAGGG, заканчивается одной цепью ДНК, которая изгибается, образуя петлю, и соединяется с исходной цепью двойной цепи, образуя тройную цепь. «Да, это очень сложно», — признает Мартинес. "Структуры до четырех цепочек ДНК могут образовывать."
Когда клетка делится, теломеры также реплицируются. Это означает, что концевой цикл должен сначала размотаться, а затем сформироваться снова. Этот процесс также способствует укорачиванию теломер, и теперь мы знаем, что некоторые из шелтеринов, а также другие связанные белки, которые взаимодействуют с теломерами, являются ключевыми элементами в этом процессе.
Теломерные синдромы
По словам Мартинеса, «теперь есть больше доказательств связи между поддержанием теломер и несколькими заболеваниями."
Теломерные синдромы или теломеропатии были выявлены у пациентов с мутациями фермента теломеразы.
В эту группу входят, например, фиброз легких и проблемы, связанные с нарушением работы костного мозга. Также была обнаружена прямая связь между дисфункцией теломер и многими типами рака. Совсем недавно мы также обнаружили, что мутации белков, которые защищают теломерные ДНК, шелтерины и те, которые взаимодействуют с теломерами, связаны с различными заболеваниями, такими как врожденный дискератоз, синдром Хойераала-Хрейдарссона или синдром Ревеса.
«Эти открытия подчеркивают множество компонентов и путей, которые контролируют функции теломер», — пишут авторы в статье. "В будущем исследования выявят еще больше неизвестных факторов, которые улучшат наше понимание механизмов, управляющих раком, и синдромов, связанных с укорочением теломер. Надеемся, что эти знания будут переданы в клинику с целью улучшения диагностики и лечения заболеваний."