В статье, опубликованной в Molecular Cell, Чжимин Лу, доктор философии, профессор нейроонкологии онкологического центра доктора Андерсона Университета Техаса, и его коллеги сообщают, как опухолеспецифический белок переключает важный переключатель в нерегулярном механизме митоза, который позволяет раковым клеткам безопасно делиться.«Наше исследование показывает, что опухолевые клетки в значительной степени полагаются на особый механизм упорядоченного деления клеток, который управляется индуцированной онкогеном пируваткиназой M2», — сказал Лу. После того, как клетка начинает деление, реплицируя все свои хромосомы, митоз разделяет их на два идентичных набора хромосом для обеих клеток.
После митоза цитокинез завершает деление клеток.«Без PKM2, регулирующего контрольную точку митоза, опухолевые клетки не смогли бы успешно делиться», — сказал Лу. «Истощение PKM2 привело к неравномерному распределению ДНК по двум новым клеткам, вызывая запрограммированную гибель или апоптоз этих клеток после деления».«Эта новая дополнительная роль PKM2 в развитии и выживании рака может обеспечить молекулярную основу для диагностики и лечения опухолей с активированной PKM2», — сказал Лу.
Он и его коллеги определили четыре конкретных механизма, с помощью которых PKM2 способствует развитию рака.Регуляция митоза PKM2 ухудшает опухоли у мышей; влияет на глиобластому человекаКлючевая взаимосвязь между активностью PKM2 и митозом, обнаруженная исследователями, привела к быстрому росту опухоли мозга при активации у мышей, в то время как ее блокирование уменьшило объем опухоли на 83 процента и более чем удвоило выживаемость с 20 до более 40 дней.
Анализ 50 мультиформных опухолей глиобластомы человека и 50 опухолей рака легких подтвердил взаимосвязь при раке человека и показал влияние на выживаемость пациентов с глиобластомой, наиболее распространенной и смертельной формой опухоли головного мозга.PKM2 может действовать как протеинкиназа, которая отдает приказы другим белкам, присоединяя к ним фосфатные группы. Хотя PKM2 играет нормальную роль в метаболизме сахара, он также активно способствует росту клеток в младенчестве, когда такой рост желателен.
Обычно, по словам Лу, он в конечном итоге отключается, но опухолевые клетки реактивируют PKM2, и, как известно, он сверхэкспрессируется в солидных опухолях. Эта опухолеспецифическая PKM2 активируется рецептором эпидермального фактора роста (EGFR), который является сверхактивным при различных формах рака.
Истощение PKM2 в митозе, опухолевые клетки ненормально делятся на несколько типов ракаСерия экспериментов на клеточных линиях глиобластомы показала, что PKM2 фосфорилирует белок, называемый Bub3, активируя его для взаимодействия с другими в белковом комплексе, который обеспечивает упорядоченное и равное разделение хромосом. Истощение PKM2 блокировало активацию Bub3, что приводило к увеличению количества клеток с аномальным числом хромосом и запрограммированной гибели клеток.
Команда подтвердила свои выводы на клеточных линиях рака груди, простаты, легких, поджелудочной железы и толстой кишки человека.Активация Bub3, индуцированная PKM2, важна для развития опухолей головного мозга у мышей.
Эксперименты с 50 опухолями глиобластомы и рака легких подтвердили, что фосфорилирование Bub3 коррелирует с фосфорилированием H3-S10, маркера клеточного митоза в опухолевых клетках.При низком фосфорилировании Bub3 пациенты с глиобластомой живут дольше
Среди 50 пациентов с глиобластомой 15 с низким уровнем фосфорилирования Bub3 имели среднюю выживаемость 69,8 недель по сравнению с 40,5 неделями для 35 пациентов с высоким уровнем активации Bub3.Предыдущее исследование Лу и его коллег показало, что PKM2, обычно активный вне ядра клетки, проникает в ядро, где способствует образованию, росту и выживанию рака за счет:• Активация важного кофактора транскрипции, который, в свою очередь, активирует другие гены, способствующие развитию рака.
• Фосфорилирование гистонового белка H3, разрыхление упаковки ДНК и активация генов деления клеток.• Стимулирование экспрессии гликолитических генов (включая сам PKM2) и запуск механизма метаболизма глюкозы, называемого эффектом Варбурга, который питает опухолевые клетки.Потенциальные пути предотвращения этих эффектов, выявленные в их экспериментах, включают два класса лекарств, которые ингибируют активность SRC и MEK.
«Наше исследование еще раз подчеркивает важность PKM2 для рака человека и разработки способов нацеливания на его активность и использования в качестве биомаркера для руководства лечением», — сказал Лу.