Исследование различных африканских групп под руководством генетиков Пенсильванского университета выявило новые генетические варианты, связанные с пигментацией кожи. Полученные данные помогают объяснить широкий диапазон цветов кожи на африканском континенте, проливают свет на эволюцию человека и дают представление о генетических факторах риска таких состояний, как рак кожи.«Мы определили новые генетические варианты, которые вносят свой вклад в генетическую основу одного из самых поразительно изменчивых признаков у современных людей», — сказала Сара Тишкофф, профессор интеграции знаний Пенсильвании и профессор генетики и биологии Университета Дэвида и Лин Сильфен с назначениями в Медицинская школа Перельмана и Школа искусств и наук. "Когда люди думают о цвете кожи в Африке, большинство думают о более темной коже, но мы показываем, что в Африке существует огромное количество вариаций, от кожи такой же светлой, как у некоторых азиатов, до самой темной кожи на глобальном уровне и всего, что между ними. . Мы идентифицируем генетические варианты, влияющие на эти черты, и показываем, что мутации, влияющие на светлую и темную кожу, существуют уже давно, еще до возникновения современных людей ».
Результаты опубликованы в журнале Science. Тишкофф, старший автор, сотрудничал с первым автором и сотрудником лаборатории Николасом Кроуфордом, докторантом, и многопрофильной международной командой.Тишкофф долгое время изучал генетику африканских популяций, обращая внимание на такие черты, как рост, толерантность к лактозе, чувствительность к горькому вкусу и высотная адаптация. Цвет кожи стал интересным признаком ее опыта работы на континенте и наблюдения за разнообразием групп.
«Цвет кожи — это классическая изменчивая черта человека, и она считается адаптивной», — сказал Тишкофф. «Анализ генетической основы вариаций цвета кожи проливает свет на то, как развиваются адаптивные черты, в том числе те, которые играют роль в риске заболеваний».Пигментация как светлой, так и темной кожи дает преимущества: например, считается, что более темная кожа помогает предотвратить некоторые негативные последствия воздействия ультрафиолетового света, в то время как более светлая кожа лучше способна стимулировать синтез витамина D в регионах с низким уровнем воздействия ультрафиолета.
Чтобы объективно зафиксировать диапазон пигментации кожи в Африке, Тишкофф и его коллеги использовали измеритель цвета, чтобы измерить коэффициент отражения света от кожи более 2000 африканцев из этнически и генетически разнообразных популяций. Измерения снимали с внутренней стороны руки, когда солнечное воздействие минимально.
Измерения могут быть использованы для определения уровней пигмента меланина кожи. Они получили ряд измерений; Самая темная кожа наблюдалась у нило-сахарских скотоводов в восточной Африке, а самая светлая кожа наблюдалась у охотников-собирателей сан в южной части Африки.Исследователи получили генетическую информацию от почти 1600 человек, изучив более 4 миллионов однонуклеотидных полиморфизмов в геноме, места, где код ДНК может отличаться на одну «букву». Из этого набора данных исследователи смогли провести общегеномное ассоциативное исследование и обнаружили четыре ключевые области генома, где вариации тесно коррелировали с различиями в цвете кожи.
Область с наиболее сильными ассоциациями находилась внутри и вокруг гена SLC24A5, один вариант которого, как известно, играет роль в светлом цвете кожи у европейцев и некоторых южноазиатских популяций и, как полагают, возник более 30 000 лет назад. Этот вариант был распространен в популяциях в Эфиопии и Танзании, которые, как известно, имели происхождение из Юго-Восточной Азии и Ближнего Востока, что позволяет предположить, что он был занесен в Африку из этих регионов и, исходя из его частоты, мог быть выбран положительно.
Другая область, содержащая ген MFSD12, имеет вторую по значимости ассоциацию с пигментацией кожи. Этот ген экспрессируется на низком уровне в депигментированной коже у людей с витилиго, состоянием, при котором кожа теряет пигмент на некоторых участках.
"Я все еще помню" ах-ха! " В тот момент, когда мы увидели, что этот ген был связан с витилиго, — сказал Кроуфорд. «Именно тогда мы узнали, что нашли что-то новое и захватывающее».Команда обнаружила, что мутации в этом гене и вокруг него, которые были связаны с темной пигментацией, часто присутствовали в популяциях нило-сахарского происхождения, у которых, как правило, очень темная кожа, а также в популяциях к югу от Сахары, кроме сан, у которых кожа светлее. Они также идентифицировали эти варианты, а также другие варианты, связанные с темной пигментацией кожи, в популяциях южноазиатских индейцев и австрало-меланезийцев, у которых, как правило, самая темная окраска кожи за пределами Африки.
«Происхождение таких черт, как текстура волос, цвет кожи и рост, которые характерны для некоторых коренных народов Меланезии и Австралии и некоторых африканцев к югу от Сахары, долгое время оставалось загадкой». — сказал Тишков. «Некоторые утверждали, что они независимо развили эти мутации из-за конвергентной эволюции, но наше исследование обнаруживает, что в генах, связанных с цветом кожи, у них есть те же варианты, которые связаны с темной кожей, как и у африканцев."Наши данные согласуются с предполагаемым событием ранней миграции современного человека из Африки вдоль южного побережья Азии в Австрало-Меланезию и вторичным миграционным событием в другие регионы.
Однако также возможно, что имелся единственный африканский источник популяция, которая содержала генетические варианты, связанные как со светлой, так и с темной кожей, и что варианты, связанные с темной пигментацией, сохранялись только у выходцев из Южной Азии и австрало-меланезийцев и утрачивались у других евразийцев в результате естественного отбора ».Также интересно было то, что генетические варианты MFSD12, OCA2 и HERC2, связанные со светлой пигментацией кожи, наиболее часто встречались у африканской популяции сан, которая имеет самые старые генетические линии в мире, а также у европейцев.MFSD12 высоко экспрессируется в меланоцитах, клетках, вырабатывающих меланин. Чтобы проверить роль гена в пигментации кожи, исследователи заблокировали экспрессию гена в клетках в культуре и обнаружили увеличение выработки эумеланина, типа пигмента, отвечающего за черный и коричневый цвет кожи, волос и глаз.
Выключение гена у рыбок данио привело к потере клеток, вырабатывающих желтый пигмент. А у мышей отключение гена изменило цвет их шерсти с агути, вызванного волосками с красно-желтым пигментом, на однородный серый цвет за счет прекращения производства феомеланина, типа пигмента, который также встречается у людей.«Помимо одного исследования, показывающего, что MFSD12 был связан с поражениями витилиго, мы мало что знали об этом, — сказал Кроуфорд, — поэтому эти функциональные тесты были действительно важны».
«Мы вышли за рамки большинства полногеномных ассоциативных исследований, чтобы провести функциональные тесты, — сказал Тишкофф, — и обнаружили, что отключение MFSD12 резко повлияло на пигментацию рыб и мышей. Это указывает на то, что это очень консервативная черта для разных видов.«Мы не знаем точно, почему, но блокирование этого гена приводит к снижению выработки феомеланина и увеличению выработки эумеланина», — добавил Тишкофф. «Мы также показали, что у африканцев более низкий уровень экспрессии MFSD12, что имеет смысл, поскольку низкие уровни гена означают большее производство эумеланина».Соавтор работы Майкл Маркс, профессор кафедры патологии Лабораторная медицина и физиология Детской больницы Филадельфии и Пенсильвании продемонстрировали, что ген MFSD12 по-новому влияет на пигментацию эумеланина.
В отличие от других генов пигментации, которые экспрессируются в основном в меланосомах, органеллах, в которых вырабатывается меланин, MFSD12 экспрессируется в лизосомах, органеллах, отличных от меланосом, производящих эумеланин.«Наши результаты предполагают, что должна существовать какая-то еще не охарактеризованная форма перекрестного взаимодействия между лизосомами и меланосомами, которые производят эумеланины», — сказал Маркс. «Понимание того, как это работает, может дать новые идеи о способах управления пигментацией кожи в терапевтических целях.«Вдобавок, — сказал Маркс, — тот факт, что потеря экспрессии MFSD12 оказала противоположное влияние на два типа меланинов, увеличивая выработку эумеланина при подавлении феомеланина, предполагает, что меланосомы, которые производят феомеланин, могут быть более связаны с лизосомами, чем те, которые производят эумеланин. . "Дополнительные ассоциации с цветом кожи были обнаружены в генах OCA2 и HERC2, которые были связаны с изменением цвета кожи, глаз и волос у европейцев, хотя выявленные мутации являются новыми.
Мутации в OCA2 также вызывают форму альбинизма, которая чаще встречается у африканцев, чем у других популяций. Исследователи наблюдали генетические варианты в соседнем гене, HERC2, который регулирует экспрессию OCA2.
В пределах OCA2 они идентифицировали вариант, распространенный у европейцев и San, который связан с более короткой версией белка с измененной функцией. Они наблюдали сигнал балансирующего отбора OCA2, что означает, что две разные версии гена сохраняются, в данном случае более 600000 лет.«Это говорит нам, — сказал Тишкофф, — что, вероятно, существует некоторая селективная сила, поддерживающая эти два аллеля.
Вероятно, что этот ген играет роль в других важных аспектах физиологии человека».Последняя генетическая область, которая, как выяснили исследователи, связана с пигментацией кожи, включала гены, которые играют роль в реакции на ультрафиолетовое излучение и риске меланомы. Главным геном-кандидатом в этой области является DDB1, участвующий в восстановлении ДНК после воздействия ультрафиолетового света.
«Африканцы не очень часто болеют меланомой», — сказал Тишкофф. «Варианты рядом с этими генами наиболее высоки в популяциях, которые живут в районах с наивысшей интенсивностью ультрафиолетового излучения, поэтому имеет смысл, что они могут играть роль в защите от ультрафиолета».Мутации, идентифицированные командой, играют роль в регуляции экспрессии DDB1 и других близлежащих генов.
«Хотя мы еще не знаем механизма, с помощью которого DDB1 влияет на пигментацию, интересно отметить, что этот ген, который является высококонсервативным у разных видов, также играет роль в пигментации таких растений, как помидоры», — сказал Тишкофф.Команда увидела доказательства того, что эта область генома была сильной мишенью естественного отбора за пределами Африки; мутации, связанные со светлой кожей, достигли почти 100-процентной частоты у неафриканцев, что является одним из немногих примеров «выборочной зачистки» у всех евразийцев; возраст селективной зачистки оценивался примерно в 60 000–80 000 лет, примерно во время миграции современного человека из Африки.Еще один вывод из этой работы — более широкая картина эволюции цвета кожи у людей.
Большинство генетических вариантов, связанных со светлой и темной пигментацией из исследования, по-видимому, возникли более 300000 лет назад, а некоторые возникли примерно 1 миллион лет назад, задолго до появления современных людей. Более старая версия этих вариантов во многих случаях была связана с более светлой кожей, предполагая, что, возможно, у людей была умеренно пигментированная кожа, а не темная пигментация.
«Если бы вы побрили шимпанзе, у него была бы светлая пигментация, — сказал Тишкофф, — поэтому имеет смысл, что цвет кожи у предков современных людей мог быть относительно светлым. Вполне вероятно, что когда мы потеряли волосы, покрывающие наши тела, и перебравшись из лесов в открытую саванну, нам нужна была более темная кожа.
Мутации, влияющие как на светлую, так и на темную кожу, продолжали развиваться у людей даже в течение последних нескольких тысяч лет ».Тишкофф отметил, что эта работа подчеркивает разнообразие африканского населения и отсутствие поддержки биологических представлений о расе.«Многие из генов и новых генетических вариантов, которые, как мы определили, связаны с цветом кожи, возможно, никогда не были обнаружены за пределами Африки, потому что они не так сильно изменчивы», — сказал Тишкофф. «В Африке так много разнообразия, которое не всегда ценится. Не существует такой вещи, как африканская раса.
Мы показываем, что цвет кожи на африканском континенте чрезвычайно изменчив и что он все еще развивается. Кроме того, в большинстве случаев связаны генетические варианты. со светлой кожей возникла в Африке ».