Химики приложили огромные усилия, чтобы разработать способ построения молекул по своему желанию. Один энантиомер (особое особое расположение атомов) необходим для молекул с конкретными биомедицинскими свойствами из-за хиральной природы участков биологических рецепторов (обычно белков).
Очень сложной задачей в органической химии является асимметричный синтез, селективное получение одного энантиомера молекулы.
Недавно химики из Университета Осаки синтезировали высокоэнантиоселективные полициклические хиральные соединения с множеством хиральных центров элегантным и селективным способом, который может открыть новые возможности в исследованиях и промышленности.
В своем отчете в Nature Communications команда из Осаки сосредоточилась на разработке нового и практического способа синтеза трициклических молекул, называемых гидронафтофуранами.
Эти каркасы изобилуют натуральными продуктами важной биологической активности. Репрезентативными членами этого семейства являются морфин, азадирахтин, теуквидин и момилактон, которые, как известно, проявляют ряд биологических активностей, таких как обезболивающее, противоопухолевое, инсектициды и аллелохимические вещества. Хотя некоторые из них встречаются в природе, их приготовление в синтетической лаборатории с полным контролем селективности является серьезной проблемой для химиков-синтетиков.
В сообщении о синтезе испанской группы использовался хиральный катализатор на основе органических молекул для производства трициклического каркаса с тремя хиральными центрами.
С другой стороны, команда из Осаки приняла концептуально иную стратегию построения трициклического каркаса с пятью хиральными центрами (Схема 1). Начав с дешевого сырья всего с одним кольцом (фенолы), они использовали металлоорганический хиральный катализатор на основе никеля, чтобы построить еще два кольца посредством реакции, называемой окислительной циклизацией (1-2).
Замещение никеля in situ из промежуточного соединения 2 другой реакционноспособной молекулой желаемых заместителей дает ряд гидронафтофуранов. Конечный продукт представляет собой единственный изомер, содержащий не менее пяти хиральных центров, распределенных между всеми тремя кольцами.
Равиндра Кумар, один из членов команды, объясняет: «Катализатор является ключом к хиральной селективности, поскольку он сам хиральный.«На самом деле, хотя никелевые катализаторы широко используются в органическом синтезе, ни один из них раньше не использовался в этой реакции. «В металлоорганическом катализаторе крайне важно присоединить подходящий лиганд [органическая молекула, L *] к атому металла, чтобы определить результат реакции.
Лиганд обычно представляет собой объемную органическую молекулу с множественными кольцевыми системами. В нашем случае это был процесс информированного проб и ошибок, чтобы найти подходящий лиганд, который дал желаемый продукт в виде единого соединения (из возможных шестнадцати) как с высоким выходом, так и с превосходной хиральной чистотой.
Имея под рукой подходящий катализатор, команда успешно произвела более двадцати соединений с хорошими выходами и с энантиоселективностью от 94 до 99% всех пяти хиральных центров — впечатляющее достижение! Толерантность к широкому спектру заместителей (R) (галогены, бензольные кольца и сложные эфиры) в разработанном методе и наличие функционализируемой группы (карбонилы и олефины) расширяют потенциальную синтетическую ценность трициклических продуктов для биоактивных молекул после превращения функциональной группы.
Помимо превосходной хиральной чистоты, реакция также является быстрой и экономичной с точки зрения исходного сырья, что является решающим требованием для расширения масштабов исследований от лабораторных до промышленного производства.
«Эти трициклические продукты традиционно изготавливались путем ступенчатой кольцевой конструкции, но это, как правило, медленное и неэффективное», — говорит Сенсуке Огоши, руководитель группы. «Наша прямая двухступенчатая циклизация обеспечивает доступ к ряду очень полезных каркасов для натуральных продуктов. В конечном итоге это может не только упростить производство известных лекарств, но, возможно, привести к открытию новых соединений с лекарственными или другими биологическими свойствами."