Посредством серии опосредованных белком сигналов mTORC1 интерпретирует сигналы клеточной среды, включая доступность питательных веществ, и инструктирует организм реагировать соответствующим образом. mTORC1 склонен вызывать рост в периоды обилия и замедлять метаболизм, когда пища ограничена. За последние несколько лет исследователи из лаборатории члена Уайтхеда Дэвида Сабатини идентифицировали многие ключевые компоненты этого пути, дерегуляция которых связана с различными заболеваниями, от диабета до рака и эпилепсии, — все ближе подходя к выяснению того, как именно mTORC1 на самом деле ощущает присутствие аминокислот.
Ранее в этом году группа Сабатини определила трансмембранный белок SLC38A9 в качестве предполагаемого сенсора аргинина, но сенсор лейцина оставался неуловимым. Однако теперь лаборатория обнаружила, что Sestrin2 — один из трех членов семейства белков Sabatini, ранее участвовавших в обнаружении аминокислот — является высокоспецифичным сенсором лейцина.
Открытие опубликовано на этой неделе в журнале Science.
«Наконец-то у нас есть датчик», — говорит Рэйчел Вольфсон, аспирантка лаборатории Сабатини и соавтор научной статьи. «Мы всегда хотели его найти, потому что знали, что лейцин — одна из самых важных аминокислот для пути (mTORC1)."
Вольфсон и соавтор Линн Чантранупонг, оба из которых принимали участие в более раннем исследовании Sestrin, обнаружили, что в отсутствие аминокислот Sestrin2 взаимодействует с белковым комплексом, известным как GATOR2, чтобы ингибировать путь mTORC1, тем самым уменьшая рост клеток. Затем они обнаружили, что лейцин напрямую связывается с Sestrin2, нарушая взаимодействие и активируя путь mTORC1.
«Для нас было большим сюрпризом, что существует аминокислотное взаимодействие с GATOR2, специфичное для лейцина», — говорит Чантранупонг, также аспирант лаборатории Сабатини. "Это первый образец датчика лейцина, и, возможно, мы сможем воспользоваться преимуществами лейцинсвязывающих свойств Sestrin2."
Действительно, это открытие предполагает, что можно разработать препараты, которые имитируют эффекты связывания лейцина, чтобы либо ингибировать активность mTORC1, что может быть полезно при лечении болезней старения, либо активировать ее, что потенциально может лечить атрофию мышц и связанные с заболеванием. потеря веса.
Сабатини отмечает, что современные препараты, подавляющие mTORC1, такие как рапамицин, неизбирательно действуют на более широкий путь mTOR, который включает не только mTORC1, но и второй комплекс, известный как mTORC2. Такое широкое подавление приводит к множеству нежелательных побочных эффектов.
«Область была сосредоточена на ингибировании mTOR, но возможно, что лекарства могут быть разработаны так, чтобы избежать опасности чрезмерного ингибирования пути», — говорит Сабатини.
Эта работа была поддержана Национальными институтами здравоохранения (гранты R01 CA103866 и AI47389 и стипендии T32 GM007753, F30 CA189333 и F31 CA180271), Министерством обороны (грант W81XWH-07-0448), Фондом программы исследовательских возможностей для студентов Пола Грея. , Фонд исследований в области наук о жизни и Медицинский институт Говарда Хьюза.
Дэвид Сабатини в первую очередь связан с Институтом биомедицинских исследований Уайтхеда, где находится его лаборатория и проводятся все его исследования. Он также является исследователем Медицинского института Говарда Хьюза и профессором биологии Массачусетского технологического института.