Наша иммунная система защищает нас от опасных злоумышленников. Однако, чтобы распознать, что в пораженной клетке что-то пошло не так, требуется информация о белках, которые в настоящее время присутствуют внутри клетки. Эту важную задачу выполняет иммунопротеасома, большой белковый комплекс цилиндрической формы.
Он разлагает белки и обеспечивает представление фрагментов на поверхности клетки.
Эти продукты расщепления регулярно проверяются иммунной системой, и когда она определяет один из этих фрагментов как «чужеродный», например, от вируса, он разрушает клетку.
Неконтролируемый помощник
Аутоиммунные заболевания, такие как ревматоидный артрит, диабет 1 типа или рассеянный склероз, могут быть результатом повышенной активности иммунопротеасомы. Поскольку это приводит к нежелательным воспалительным реакциям, которые по ошибке поражают здоровые ткани, ученые пытаются разработать препараты, подавляющие иммунопротеасомы.
Но особенно важно найти соединение, которое блокирует только иммунопротеасому, а не так называемую конститутивную протеасому, у которой другая задача в клетке: оно отвечает за переработку дефектных или избыточных белков и отличается от иммунопротеасом только своими каталитическими субъединицами.
Ингибирование обоих типов протеасом, например, антилейкозным препаратом Бортезомиб, смертельно для клеток. Но одобренной молекулы, которая избирательно атакует только иммунопротеасомы, еще не существует.
Путь к селективному агенту
Теперь, доктор.
Ева Мария Хубер, доктор. Вольфганг Хайнемейер и проф.
Майкл Гролл с кафедры биохимии Мюнхенского технического университета в сотрудничестве с коллегами из Лейденского института химии успешно раскрыли новые аспекты специфичности ингибитора, которые можно использовать для избирательного нацеливания на важную субъединицу иммунопротеасомы человека.
«В прошлом мы знали, что определенные агенты атакуют иммунопротеасомы сильнее, чем конститутивные протеасомы, но мы не понимали почему», — объясняет Гролл. «Знание о том, как различные ингибиторы воздействуют на оба типа протеасом, будет способствовать разработке соединений с более высокой селективностью и эффективностью."
Исследователи также смогли выявить причину, по которой многие ингибиторы гораздо лучше связываются с иммунопротеасомами человека, чем с иммунопротеасомами мышей: «Одна аминокислота, в которой эти два вида различаются, заставляет активный агент« застревать »у мышей, в то время как он может легко стыковаться с белковым комплексом человека. Это важно для фармацевтической промышленности, поскольку предполагает, что некоторые ингибиторы не следует тестировать на мышах », — говорит Хубер.
Человеческий белок в дрожжах — многолетние усилия приносят плоды
В своей работе исследователи представляют новую методологию структурного исследования протеасом человека, которые сложно выделить: с этой целью они вставили последовательности типов протеасом человека, ответственных за связывание ингибиторов, в протеасому дрожжевых клеток — технология, которая основан на попытках включить целые субъединицы иммунопротеасомы в протеасому дрожжей 23 года назад.
«Полученные химерные белки, содержащие последовательности дрожжей и человека, могут быть легко получены в больших количествах.
И удивительно, что они структурно похожи на природные иммунопротеасомы », — говорит Хайнемейер. «Таким образом, мы создали модель, в которой ингибиторы можно очень хорошо исследовать."
Ингибитор, структура ядра которого также была предметом исследования проф.
Команда Гролла уже проходит клинические испытания. Вновь приобретенные знания откроют дверь для дальнейшей оптимизации кандидатов в лекарственные препараты в будущем.