«Впервые мы видим, что структура хромосом способствует контролю генов», — говорит член Уайтхеда Ричард Янг, который также является профессором биологии в Массачусетском технологическом институте. «В прошлом существовали всевозможные идеи о том, как структура может влиять на контроль генов, но теперь одна из них была экспериментально проверена и подтверждена».У каркасов ДНК есть иерархия, которая варьируется от бусинок на нитке, где цепь ДНК оборачивается вокруг гистоновых белков с образованием нуклеосомы, до топологических ассоциативных доменов, подобных клубкам ДНК, содержащим несколько петель ДНК, взаимодействующих с различными регуляторными элементами, до сильно конденсированные хромосомы.
Работая с эмбриональными стволовыми клетками мыши (ЭСК), лаборатория Янга изучила ландшафт каркаса, обнаруженный в топологически связанных доменах. Исследователи знали, что белки, называемые Cohesin и CTCF, связаны с ДНК вокруг важных генов ESC, но они не знали, как эти белки влияют на трехмерную организацию ДНК. Используя метод, известный как ChIA-PET, исследователи сосредоточились на том, как эти белки взаимодействуют.«Зная, какие из сайтов, связанных с Cohesin / CTCF, собираются вместе в физической близости, мы начали переход от линейного представления генома к наборам петлевых взаимодействий, которые привели нас к этим доменам, этим доменам суперэнхансеров, где экспрессия генов усовершенствование содержится внутри цикла », — говорит Джилл Доуэн, научный сотрудник лаборатории Янга.
Доуэн и соавторы Зи Пэн Фань, Денес Хниш и Ганг Рен описывают структуру этих петель в последнем онлайн-выпуске журнала Cell.Хниш, также постдокторант в лаборатории Янга, сравнивает петли с «мешочками с полезными вещами», где Cohesin и CTCF действуют как цепочки кошелька для создания петли ДНК, которая удерживает белки, усиливающие или подавляющие экспрессию генов. Эффекты усиления или подавления ограничены генами в сумке с полезными вещами. В изученных ими ESC ученые идентифицировали 197 петель, фланкированных Cohesin / CTCF, которые содержат активные гены и энхансеры, и 349 петель, которые содержат репрессированные гены.
Интересно, что при исследовании клеток-предшественников нервных клеток мышей на предмет сходных петель, связанных с Cohesin / CTCF, не только клетки имели такие петли, но и находились в тех же местах, что и в геноме ESC. Конечно, репрессия или усиливающая роль петель различалась между ESC и более дифференцированными клетками. Это указывает на то, что петли могут оставаться постоянными во время дифференцировки клетки, хотя они могут менять свое содержимое и, следовательно, их влияние на экспрессию генов.
Исследователи планируют изучить структуру и расположение петель в других типах дифференцированных клеток, но на данный момент они взволнованы новым пониманием структуры ДНК и ее эффектов.«Я думаю, что мы заполнили большой пробел в понимании того, как экспрессия генов связана с локальной организацией хромосом», — говорит Хниш. «Будет интересно изучить, могут ли дефекты этих механизмов даже способствовать развитию болезней человека».