«Клетки, сверхэкспрессирующие онкоген MYC, будут более чувствительны к ингибированию механизма сплайсинга», — говорит Эрнесто Гуччионе из Института молекулярной и клеточной биологии A * STAR, возглавлявший исследование. «Нацеливание на основные компоненты оборудования для сплайсинга может быть новой ахиллесовой пятой для терапевтического воздействия на опухоли, управляемые MYC».Онкопротеин MYC является главной движущей силой большинства раковых заболеваний человека. MYC связывается с активными регуляторными элементами в геноме и широко усиливает экспрессию генов, что приводит к безудержному росту клеток.
Однако этот процесс не является случайным или неизбирательным. Гуччионе в сотрудничестве с коллегами из Италии недавно показал, что MYC предпочтительно активирует отдельные подмножества генов-мишеней для контроля клеточных состояний.Следуя этому наблюдению, Гуччионе и его коллеги из A * STAR решили исследовать, какие наборы генов активируются MYC на мышиных моделях лимфомы. Один выделяющийся набор генов включает компоненты сплайсосомы, молекулярного комплекса, который помогает подготовить транскрипты информационной РНК (мРНК) для производства белка путем удаления некодирующих сегментов, называемых интронами.
Эти гены включают PRMT5, который кодирует ключевой фермент, обеспечивающий правильное созревание сплайсосомного комплекса. PRMT5 и другие помогают собирать белки, образующие сплайсосомы. Команда Гуччионе показала, что у мышей с одной функциональной копией PRMT5 вместо двух обычных лимфома развивается медленнее.
Истощение PRMT5 привело к ряду дефектов сплайсинга, связанных с задержкой роста опухоли. А подобные лекарствам молекулы, называемые антисмысловыми олигонуклеотидами (которые нарушают правильное сплайсинг), также снижают жизнеспособность раковых клеток, взятых у мышей с лимфомой. В совокупности результаты предполагают, что гены, связанные со сплайсингом, такие как PRMT5, имеют решающее значение для образования опухоли под действием MYC.Дальнейшее подтверждение этой идеи пришло из клинических образцов человека.
Гуччионе и его коллеги изучили образцы людей с лимфомой. Они обнаружили связь между сверхэкспрессией MYC и активностью генов, связанных со сплайсосомами. Примечательно, что высокая экспрессия PRMT5 коррелировала с худшими клиническими исходами.
В лаборатории отключение PRMT5 или другого основного компонента аппарата сплайсинга в линиях клеток лимфомы человека также снижает жизнеспособность клеток.«Ингибирование PRMT5 может иметь потенциальную терапевтическую пользу при лечении рака», — объясняет Шерил Ко, научный сотрудник лаборатории Гуччионе и соавтор нового исследования.