В течение 20 лет ученые знали о гене, участвующем в дефектах нервной трубки (таких как расщелина позвоночника), но до сих пор не было точно известно, что вызывает сбой в работе этого гена во время диабетической беременности.Нервная трубка — это первый шаг организма в сборке спинного и головного мозга, который происходит в течение первых двух-четырех недель беременности.
С начала 1990-х годов ученым было известно, что ген Pax3 необходим для закрытия нервной трубки.Забеременевшие женщины с диабетом подвергаются большему, чем в среднем, риску того, что у их ребенка, когда трубка закрыта, разовьется анэнцефалия, фатальное заболевание или расщепление позвоночника, что может привести к двигательной недостаточности и другим нарушениям. Более двух десятилетий доктор Локен сосредоточила свои исследования на выяснении того, как и почему нарушение работы Pax3 может возникать у беременных женщин с диабетом.
В предыдущем исследовании она обнаружила, что Pax3 чувствителен к высоким уровням глюкозы. При воздействии гипергликемии Pax3 не включается так сильно, как предполагалось. Это особенно опасно, поскольку это происходит в течение первого месяца беременности, когда женщина с диабетом может не знать, что она беременна, и поэтому не может принимать меры для хорошего контроля уровня глюкозы в крови.В своей статье, опубликованной в этом месяце в журнале «Диабет», доктор Локен описывает, что мешает включению Pax3.
Ключевым является фермент под названием ДНК-метилтрансфераза (Dnmt), в частности подтип Dnmt 3b. ДНК Метилтрансферазы — это семейство ферментов, ответственных за изменение химических строительных блоков ДНК, в частности, за добавление метильной группы к цитозину (одно из четырех основных оснований на «ступенях» ДНК).
При нормальном развитии Dnmt добавляет метильные группы к ДНК вокруг гена Pax3, а затем резко сужается до того, как активируется ген Pax3. Доктор Лукен обнаружил, что глюкоза чрезмерно стимулирует ДНК-метилтрансферазу 3b.
Сверхактивный фермент продолжает добавлять метильные группы к цитозинам рядом с геном Pax3 и предотвращает включение Pax3, так что он может закрыть нервную трубку.Хотя может показаться, что способ предотвратить дефекты нервной трубки — это остановить Dnmt3b, доктор Локен предостерегает от такого радикального лечения. «На самом деле существуют лекарства, которые можно использовать для подавления метилирования ДНК; однако мы не стали бы использовать лекарство, чтобы препятствовать этому пути, потому что это жестко регулируемый процесс».По словам доктора Лукена, Dnmt3b не совсем плохой фермент; есть много генов, критически важных для развития, которые должны быть включены или выключены ДНК-метилтрансферазами. Dnmt3b необходим для выживания эмбрионов. «Однако, — говорит доктор Лукен, — это действительно позволяет нам выяснить биохимический путь, который мы действительно не очень хорошо понимали раньше».
Лечение, которое может выйти из этого исследования, — это лучшая терапия стволовыми клетками. «Мы могли бы использовать эти пути для создания более компетентных стволовых клеток для восстановления врожденных пороков развития», — говорит доктор Лукен. «И это не только диабет». Дефекты нервной трубки случаются и при беременностях без диабета, от которых ежегодно страдает около 1500 рождений в США и около 300000 во всем мире. Исследование доктора Лукена уже привлекло внимание других ученых, занимающихся дефектами нервной трубки.
Вместе они могут пролить свет на причины и способы лечения всех младенцев, у которых развиваются эти пороки развития.Пока не будет разработано лечение, лучший метод защиты от осложнений при диабетической беременности, указывает доктор Лукен, — это жесткий контроль уровня глюкозы в крови беременной женщины, начиная с ее начала, и планирование ее беременности.
«Если мать находится под очень жестким гликемическим контролем и избегает скачков выше уровня, который приведет к попаданию глюкозы в клетки, тогда все последующие события, включая гиперметилирование, произойти не должны».