Этот метод, опубликованный 21 апреля 2016 года в виде онлайн-публикации в журнале Science First Release, позволяет химикам конструировать новые, сложные и потенциально очень ценные молекулы, начиная с большого класса соединений, известных как карбоновые кислоты, которые являются относительно дешевыми и недорогими. токсичен. Карбоновые кислоты включают аминокислоты, из которых производятся белки, жирные кислоты животных и растений, лимонную кислоту, уксусную кислоту (уксус) и многие другие вещества, которые уже производятся в промышленных количествах.
«Это один из самых полезных методов, с которыми мы когда-либо работали, и он в основном включает материалы, к которым каждый химик уже имеет доступ, поэтому я думаю, что интерес к нему будет быстро расти», — сказал главный исследователь Фил С. Баран, Дарлин Шили. Профессор химии ЦНИИ.«Это захватывающее новое открытие представляет собой значительный прогресс в нашей способности преобразовывать простые органические молекулы и быстро создавать сложные структуры из легкодоступных материалов — мы рассчитываем использовать его как для открытия, так и для разработки биологически активных соединений, которые помогут пациентам превзойти серьезные проблемы. болезни », — сказал соавтор Мартин Д. Истгейт, директор по химическим и синтетическим разработкам в Bristol-Myers Squibb, который участвовал в исследовании в рамках давнего исследовательского сотрудничества между Bristol-Myers Squibb и TSRI.
Новый метод представляет собой модификацию того, что уже является одним из наиболее широко используемых наборов химических реакций: реакций образования амидных связей. Они естественным образом возникают в клетках, например, для сшивания аминокислот в белки. С 1940-х годов, когда они стали популярным инструментом для лабораторных химиков, они сыграли важную роль в открытии многих новых соединений, а также новых методов их синтеза.
В реакциях образования амидной связи атомы углерода карбоновых кислот соединяются с атомами азота другого широкого класса соединений, называемых аминами. Реакции относительно безопасны и легки, и в качестве побочного продукта образуется вода, H2O.
Химики давно мечтают об использовании таких же дешевых и простых методов для изготовления углеродно-углеродных соединений. Это позволило бы им синтезировать и потенциально превратить в лекарства и другие полезные продукты огромное количество органических молекул, которые ранее были недоступны.
Углерод в углеродМетод, разработанный Бараном и его командой, по сути, перенаправляет традиционную стратегию образования амидной связи для достижения углерод-углеродных связей.
Новые реакции снова включают простые и безопасные условия — побочным продуктом теперь является диоксид углерода, CO2 — и те же недорогие и широко доступные исходные материалы, карбоновые кислоты. На этот раз партнерами реакции являются не азотсодержащие амины, а органические соединения, содержащие углерод и цинк, которые также относительно легко купить или изготовить.Путь к новому изобретению начался с давно известной реакции, называемой декарбоксилированием Бартона. «Мы начали с того, что спросили себя, что бы произошло, если бы мы могли использовать металл для улавливания радикала [высокореактивной заряженной молекулы], образующегося при декарбоксилировании Бартона», — сказал научный сотрудник TSRI Хосеп Корнелла. «Мы поняли, что если мы сможем это сделать, это откроет совершенно новый подход к органическому синтезу и сочетанию углерод-углерод».
В методе, который в конечном итоге разработала команда, используется недорогой и коммерчески доступный активирующий агент, который активирует выбранную карбоновую кислоту для реакции. Металлический катализатор — недорогой никель — затем облегчает реакцию между карбоновой кислотой и ее углеродно-цинковым партнером.
Ключевым ингредиентом оказалось соединение «лиганд», которое помогает металлическому катализатору выполнять свою работу. «Мы обнаружили, что лучше всего работают обычные, легко доступные бипиридиновые лиганды — они помогают стабилизировать никель, чтобы он мог катализировать реакцию», — сказал научный сотрудник TSRI Тянь Цинь.После оптимизации материалов и процедур реакции, команда продемонстрировала ее с 78 различными исходными химическими веществами — всеми карбоновыми кислотами — включая статиновый препарат Lipitor, препарат от эпилепсии и беспокойства Lyrica и антигистаминный препарат Zyrtec.«Я не знаю более простого способа выполнить модификации, которые мы описали в документе; на самом деле, многие из них до сих пор были фактически запрещены», — сказал Баран.
Некоторые из модификаций были использованы для создания новых производных или вариантов существующих соединений. Другие представляли новые способы синтеза существующих продуктов или химических строительных блоков.
Научный сотрудник TSRI Лара Малинс показала, что новую технику можно применять для непосредственной модификации аминокислот, поскольку они сшиваются во время синтеза пептидов. Пептиды широко используются в биологических исследованиях, а также все чаще используются в качестве лекарств. «Мы можем быстро модифицировать природные аминокислоты в пептидной цепи, чтобы получить ценные« дизайнерские »аминокислоты, которые в противном случае потребовали бы нескольких этапов для приготовления в лаборатории», — сказал Малинс.Сотрудник TSRI Research Чао Ли нашел способ использовать новый метод для объединения не только карбоновой кислоты и органического цинксодержащего реагента, но и третьего соединения, чтобы получить сложные молекулы с двумя новыми углерод-углеродными связями. «Это редкий пример реакции многокомпонентного кросс-сочетания, который предлагает новый способ построения сложных молекулярных структур», — сказал Ли.«Эти структуры было бы практически невозможно построить за один шаг любым другим путем», — добавил Баран.
Со своей стороны, Баран и его команда теперь используют новый подход для упрощения синтеза ценных соединений, встречающихся в природе. Они также надеются распространить принципы новой реакции на другие классы органических молекул.
«Мы с бешеной скоростью следим за этим», — сказал Баран.