Инструмент базы данных, предназначенный для связи молекулярных биологов и клинических генетиков, построил решающий мост между лабораторией и пациентом: молодой человек из восточноевропейской страны, страдающий от последствий конкретной мутации, единственный среди четырех братьев и сестер; дегенерированные нервы и мозг, когнитивные дефекты, спастичность, ограничения его способности реагировать на раздражители или контролировать свои мышцы и эпилепсия — вот длинный список симптомов, характеризующих его состояние. Он скончался в возрасте 19 лет.
Для ученых из лаборатории Дэвида Кейса в Исследовательском институте молекулярной патологии (IMP) в Вене обнаружение этого пациента было последним кусочком головоломки. Задолго до того, как они обратились к клиническим генетикам, они начали проверять мышей на наличие мутаций, влияющих на миграцию нейронов.Развитие мозга позвоночных в решающей степени зависит от правильного образования, миграции, дифференциации и выживания нервных клеток.
Все это процессы, которые требуют согласования большого количества генов и соответствующих им белков, каждый из которых может быть нарушен в его нормальной роли из-за мутаций. Используя биохимические методы для индукции мутаций, ученые определили Vps15 как один из генов, необходимых для нормального развития нейронов, как они теперь сообщают в журнале Nature Neuroscience.«Это был маловероятный кандидат», — говорит Томас Гстрэйн, первый автор статьи. «У людей более 20 000 генов… никто бы не догадался, что виноват Vps15. Вы просто не можете создать мозг без Vps15».
Только через широкий экран, проведенный сотрудниками Оксфордского университета, ученые уловили этот конкретный ген.Впоследствии они охарактеризовали дефекты развития мозга, вызванные мутацией у мышей, и подробно изучили молекулярные механизмы, которые задействуют Vps15 в развивающемся мозге, связывая его с другими белками, которые играют ключевую роль в организации цитоскелета. Как только эти механизмы были поняты, они обратились к Genematcher, интерфейсу, который связал их с клиническими генетиками и пациентом с мутацией в человеческом гомологе Vps15 — подростком с нейродегенеративным состоянием.
Обследование родителей, братьев и сестер и самого пациента подтвердило, что мутация в VPS15 — уменьшение количества соответствующего белка в головном мозге — действительно была причиной наблюдаемых дефектов развития нервной системы. В заключение своей статьи ученые отмечают, что VPS15 также может играть роль в других неврологических состояниях, таких как шизофрения или аутизм — это требует более пристального внимания в будущих исследованиях.