В сообщении журнала Nature Genetics от 26 октября 2014 года исследователи из Института рака Дана-Фарбер и Института Броуда Массачусетского технологического института и Гарварда заявили, что мутировавший ген помогает контролировать важный путь передачи сигналов между клетками, Wnt, который участвует во многих формах рак. Они предполагают, что мутация RNF43 может служить биомаркером, который идентифицирует пациентов с колоректальным раком и раком эндометрия, которым могут быть полезны прецизионные противораковые препараты, нацеленные на путь Wnt, хотя такие лекарства в настоящее время недоступны.
«Опухоли, которые имеют эту мутацию, могут говорить нам, что они зависят от сигнального пути Wnt, и они будут уникально чувствительны к лекарствам, которые ингибируют этот путь», — сказал Чарльз Фукс, доктор медицины, магистр здравоохранения, автор статьи и директор Центр рака желудочно-кишечного тракта в Дана-Фарбер. Он также связан с Бригамом и женской больницей и Гарвардской школой общественного здравоохранения.
В моделях рака на животных было обнаружено, что опухоли, несущие мутации RNF43, чувствительны к новым ингибиторам пути Wnt, которые сейчас проходят клинические испытания на людях, по словам Мариоса Гианнакиса, доктора медицины, доктора философии, который связан с Дана-Фарбер, а также научный сотрудник Института Броуда.Исследователи были удивлены, обнаружив мутации RNF43 в такой значительной доле колоректального рака и рака эндометрия, потому что они не были обнаружены в ходе недавних комплексных поисков ДНК опухоли, проведенных учеными из проекта Атлас генома рака (TGCA).
Авторы нового исследования считают, что компьютерные алгоритмы, используемые TCGA для анализа данных, полученных в результате секвенирования ДНК опухолей, могли интерпретировать «сигнал» мутации RNF45 как артефакт и отбросить его, так же, как легитимное электронное письмо иногда попадает в мусорную корзину. фильтр.«Эти мутации происходят в повторяющихся областях генома, где часто возникают ошибки при секвенировании ДНК, поэтому алгоритм мог бы с большей вероятностью предположить, что мутация RNF43 была артефактом процесса секвенирования», — пояснил Эран Ходис, доктор медицинских наук. студент Гарвардской медицинской школы и Массачусетского технологического института, а также сотрудничает с Broad and Dana-Farber. Гианнакис и Ходис являются соавторами нового отчета.Другие часто мутирующие гены при колоректальном раке включают APC (73 процента), P53 (50 процентов) и KRAS (40 процентов).
Новые доказательства мутаций RNF45 впервые были получены в результате анализа образцов опухолей колоректального рака, которые были получены в двух крупных когортных исследованиях — исследовании здоровья медсестер, в котором с 1976 г. наблюдали 121 000 здоровых женщин, и последующем исследовании медицинских работников. , который включает 52000 мужчин, зарегистрированных в 1986 году. Около 10 лет назад Фукс вместе с патологом Дана-Фарбер Шуги Огино, доктором медицинских наук, начал сбор и изучение образцов опухолей желудочно-кишечного тракта, которые были взяты у мужчин и женщин в исследованиях, которые развился рак.
Поскольку эти образцы сопровождаются большим количеством данных об образе жизни пациентов, истории болезни и других факторах, Фукс называет эту коллекцию образцов опухолей «золотой жилой».Для нового исследования 185 образцов колоректального рака из этой коллекции были проанализированы путем секвенирования ДНК всего экзома в Институте Броуда под руководством Леви Гарравея, доктора медицины, доктора философии, который связан с Дана-Фарбер, Брод и Бригам и женщины.
Больница, и является автором-корреспондентом отчета. Мутация RNF43 была выявлена в 18,9% колоректальных опухолей.
Этот неожиданный результат побудил исследователей повторно проанализировать 222 образца колоректального рака из проекта TCGA и выявить мутацию RNF43 в 17,6%. Исследователи, отметив, что рак эндометрия зависит от аномальной передачи сигналов Wnt, затем повторно проанализировали 248 образцов ДНК рака эндометрия, которые ранее были проанализированы ученым TCGA. Они обнаружили поразительно похожую пропорцию — 18,1% — мутаций RNF43 в этих раковых опухолях. Ученые предсказывают, что они обнаружат мутацию и при раке желудка, который также вызван аномальной передачей сигналов Wnt.
Авторы исследования отметили, что открытие такой значительной мутации рака, которая не была обнаружена в ходе предыдущих поисков генов, показывает, что проведение этих всеобъемлющих геномных поисков по-прежнему имеет ценность.