Новый метод был разработан, чтобы избежать нежелательного побочного эффекта — отклонения молекулы катализатора в неправильное место — который не позволяет химикам манипулировать многими органическими соединениями в классе, известном как гетероциклы, которые обычно используются в качестве лекарств.
Недавно описанный метод позволяет обойти это препятствие, создавая реактивный катализатор точно в желаемом месте молекулы, которую необходимо модифицировать.
«Мы уже применили эту технологию, чтобы модифицировать широкий спектр химических структур, в том числе комплексный лекарственный препарат-кандидат, разрабатываемый крупной фармацевтической компанией», — сказал Джин-Куан Ю, профессор химии в TSRI.
Ю и его коллеги описывают новый метод в статье, опубликованной в журнале Nature 10 ноября 2014 г.
Небольшие изменения с большими последствиями
Гетероциклы имеют основные углеродно-кольцевые структуры других органических соединений, но с одним или несколькими атомами углерода, замененными другим атомом, таким как азот или сера. Такое, казалось бы, небольшое изменение может радикально изменить свойства соединения — например, придать большую растворимость, поэтому гетероциклические структуры часто предпочтительны в современных синтетических лекарствах, а также часто встречаются в природных соединениях, которые используются в качестве лекарств.
Но гетероциклы представляют собой особую проблему для тех, кто их модифицирует.
В фармацевтической промышленности, например, химики обычно выбирают соединение, обладающее желаемой химической активностью, а затем пытаются «настроить» его различными способами, чтобы оптимизировать его свойства и, возможно, создать новые полезные свойства. Самый быстрый способ сделать это — удалить атом водорода из одного из атомов углерода основной цепи соединения и заменить его новой функциональной группой.
В последние годы химики разработали различные методы для создания этого основного типа модификации, известного как C-H-функционализация или C-H-активация. Лаборатория Ю отвечает за некоторые из самых мощных.
Но методы активации C-H обычно основаны на использовании металлсодержащей молекулы катализатора для разрыва углеродно-водородной связи, чтобы освободить место для новой функциональной группы. В гетероциклах «гетеро» (неуглеродный) атом, такой как азот, склонен отводить катализатор от целевой связи C-H, тем самым предотвращая желаемую модификацию.
«Этот пагубный эффект серьезно ограничивает разнообразие лекарств-кандидатов, которые могут быть получены с помощью реакций активации C-H», — сказал Юй.
В нужном месте в нужное время
В новом исследовании группа Ю, работающая с сотрудниками в лаборатории Хуэй-Сюн Дая (бывший член группы Ю в TSRI) в Шанхайском институте органической химии, нашла способ обойти эту проблему.
Ключом к их решению является молекула, которую Ю и его коллеги из TSRI впервые описали в статье 2008 года, «направляющая группа», полученная из карбоновой кислоты и известная как N-метоксиамид.
Обычно руководящая группа способствует активации CH, помогая новой функциональной группе занять правильное положение.
В этом случае направляющая группа также реагирует с поданной палладийсодержащей молекулой и кислородом из воздуха, чтобы получить желаемый палладиевый катализатор.
«Другими словами, направляющая группа генерирует катализатор именно там, где он должен быть в структуре, и на безопасном расстоянии от любого гетероциклического атома, такого как азот, с которым катализатор в противном случае связался бы и отравился или активировал бы связи CH в нежелательные позиции », — сказал Ю.
Команда продемонстрировала эффективность метода, используя его для модификации широкого спектра гетероциклических структур, которые часто присутствуют в молекулах лекарств, включая фураны, бензофураны и бензотиофены; индол, пиррол, тиазол, пиразол и имидазол; пиридины; хинолин, пиразин, пиримидин, пиразол и тиазол.
Команда также использовала эту технику как часть простого и универсального процесса производства лактамов, класса гетероциклических соединений, которые включают пенициллины.
Ю, его лаборатория и сотрудники теперь надеются расширить возможности нового метода и изучить конкретные приложения в открытии лекарств.