Новое исследование сосредоточено на вновь возникающих, или de novo, генных изменениях в клетках зародышевой линии, которые производят яйцеклетки или сперматозоиды родителей. Предыдущие исследования показали, что эти мутации могут вносить основной вклад в развитие аутизма из-за их влияния на раннее развитие мозга.
600 полностью секвенированных геномов были получены из MSSNG (произносится как «отсутствующий»), крупнейшей в мире коллекции геномов аутизма, созданной совместными усилиями Autism Speaks и Больницы для больных детей (SickKids) в Торонто. Более чем на полпути к своей цели по секвенированию более 10 000 геномов аутизма, MSSNG сделал этот беспрецедентный ресурс бесплатным для всемирного исследования причин и индивидуального лечения аутизма.Генетики Стивен Шерер и Райан Юэн из SickKids возглавляли исследовательскую группу, в которую также входили ученые из Университета Торонто, Google, BGI-Shenzhen (Китай) и Autism Speaks.Исследователи обнаружили:
Обилие связанных с аутизмом изменений в ДНК вне областей генома, кодирующих ген. Традиционное генетическое тестирование в значительной степени игнорирует некодирующие области генома, которые составляют 98 процентов нашей ДНК. Кодирующая ДНК раскрывает наши гены. Некодирующая ДНК долгое время считалась мусором, функция которого не известна.
Генетики теперь понимают, что это помогает регулировать активность наших генов. Эта регуляция особенно важна для здорового развития мозга, которое включает в себя включение и выключение генов в нужное время.«Это представляет собой наиболее полную на сегодняшний день оценку вклада некодирующих вариантов в аутизм», — говорит доктор Юэн. «Таким образом, он представляет собой важную дорожную карту того, как секвенирование всего генома может продвинуть вперед исследования аутизма в будущем».Четкое различие между мутациями de novo, исходящими от матери и от отца.
Исследование подтвердило предыдущие выводы о том, что большинство связанных с аутизмом мутаций de novo исходят от отца и имеют тенденцию увеличиваться с его возрастом.Однако исследователи также обнаружили, что сгруппированные или концентрированные участки мутаций de novo, как правило, исходят от матери. «Это новое открытие может свидетельствовать о том, что у мужчин работают разные типы механизмов изменения и восстановления генов», — говорит доктор Юэн. Действительно, кластерные мутации от матери имели тенденцию происходить рядом с участками удаленной или повторяющейся ДНК, называемыми вариациями числа копий (CNV) — типом мутации, который исследовательская группа ранее связывала с аутизмом.
Помимо генетических изменений в яйцеклетке и сперме, анализ выявил мутации, связанные с аутизмом, которые, вероятно, произошли в эмбрионе вскоре после оплодотворения. «Эти генетические изменения могут возникнуть из-за вредного воздействия окружающей среды [например, воздействия токсичных химикатов]», — говорит доктор Юэн.Новый способ изучения эпигенетических факторов риска аутизма.
Команда также разработала новые методы для изучения изменений в эпигенетическом контроле экспрессии генов. Эпигенетика — это исследование белков, которые окружают нашу ДНК и помогают регулировать активность генов. Этот эпигенетический контроль может быть нарушен некоторыми — возможно многими — факторами окружающей среды, которые, как предполагается, повышают риск аутизма. Примеры включают воздействие определенных загрязнителей, дефицит питательных веществ и воспаление во время беременности.
Используя свой новый тест, исследователи обнаружили значительно нарушенные эпигенетические паттерны чуть более чем в 1% проанализированных геномов.Каскадный эффект, при котором один измененный ген влияет на экспрессию многих других генов, участвующих в развитии мозга. «Используя новые статистические методы и всю последовательность генома в качестве основы, мы обнаружили гены с мутациями, которые привели к каскаду изменений в экспрессии генов», — говорит доктор Юэн. Он отмечает, что это может помочь объяснить, как сотни редких изменений генов, связанных с аутизмом, могут влиять на несколько жизненно важных путей в раннем развитии мозга.«Эти результаты продвигают наши усилия по совершенствованию диагностики и точного лечения аутизма», — говорит генетик Мэтью Плетчер, временный главный научный сотрудник Autism Speaks и соавтор отчета. «В причинах аутизма есть так много всего, чего мы бы упустили, если бы сосредоточились только на областях генома, кодирующих ген.
Это еще раз демонстрирует, почему так важно секвенирование всего генома».«Эти открытия представляют собой шаг к лучшему пониманию взаимодействия между генетическими и негенетическими факторами, которые способствуют риску аутизма», — добавляет доктор Шерер. «Но нам нужно проанализировать гораздо больше полных геномов — например, количество, которое секвенируется с помощью MSSNG, — чтобы полностью понять эти интригующие открытия».
Доктор Шерер является директором проекта программы Autism Speaks MSSNG и руководит Центром прикладной геномики в Детской больнице Торонто. Исследование доктора Юэня было поддержано докторской стипендией Autism Speaks Meixner в области трансляционных исследований.