Опухоли уклоняются от иммунной системы, подавляя ее способность распознавать и убивать раковые клетки. Цель иммунотерапии — нормализовать и задействовать иммунную систему организма, чтобы она могла более эффективно бороться с опухолями.Один из подходов к иммунотерапии заключался во введении в организм инородного вещества, называемого неметилированными цитозин-гуаниновыми олигодезоксинуклеотидами (или CpG).
CpG представляют собой отдельные образцы последовательностей ДНК, которые встречаются у бактерий, но редко встречаются у млекопитающих. При введении человеку CpG действуют как опасный сигнал, запускающий иммунный ответ.
Недавно в ряде клинических испытаний экспериментировали с инъекцией CpG непосредственно в опухоль, чтобы активировать близлежащие иммунные клетки, чтобы они атаковали ее.Считается, что помимо индукции иммунного ответа в месте опухоли, CpG также стимулируют иммунные клетки, ответственные за запуск системного адаптивного иммунного ответа организма. Это может помочь иммунной системе запомнить определенные белки, связанные с раковыми клетками, чтобы она могла идентифицировать и уничтожать раковые клетки в случае их распространения.Тем не менее, несмотря на свой потенциал, иммунотерапия на основе CpG сталкивается с рядом проблем.
Наиболее примечательно то, что CpG не проводит много времени внутри опухоли после введения в нее. Это связано с тем, что CpG являются относительно небольшими молекулами и имеют отрицательный заряд, две основные характеристики, которые заставляют их быстро выводиться из организма.
CpG также подвержены деградации под действием нацеливающих на ДНК ферментов. В результате часто бывает недостаточно доступных CpG для стимуляции иммунных клеток, чтобы вызвать достаточный иммунный ответ.Исследователи из Национального института биомедицинской визуализации и биоинженерии, входящего в состав Национального института здоровья, работают над решением этих проблем, создавая ДНК-неорганические гибридные нановакцины (ЧНВ). ВЧН получили свое название, потому что они объединяют несколько цепей ДНК CpG с неорганическим веществом — пирофосфатом магния — с целью образования чрезвычайно маленьких, похожих на цветы комплексов, которые поглощаются иммунными клетками.
Комплексы защищают ДНК CpG от деградации, а их размер легко регулируется, поэтому они не выводятся организмом быстро. Кроме того, в каждый комплекс можно включить несколько копий ДНК CpG, что дополнительно способствует устойчивому иммунному ответу.Чтобы определить поведение hNV в иммунных клетках мышей, исследователи включили в них флуоресцентные молекулы, чтобы их можно было визуализировать. Они обнаружили, что hNV эффективно поглощались двумя разными типами иммунных клеток мыши, и они индуцировали активацию иммунных клеток, о чем свидетельствует их секреция белков, участвующих в воспалении.
Затем мышам, перенесшим меланому, исследователи вводили либо hNV, либо только молекулы CpG. ВЧН оставались в среде опухоли дольше, чем молекулы CpG, и после двух инъекций с интервалом в шесть дней ВЧН оказывали более сильное ингибирующее действие на рост опухолей мышей. В результате две из пяти мышей, получивших hNV, были все еще живы после 37 дней лечения (на этом этапе исследование закончилось), тогда как ни одна мышь, получавшая только CpG, не выжила после 30 дней.
Помимо усиления иммунного ответа, индуцированного CpG, hNV также снижали побочные эффекты, связанные с введением CpG, за счет уменьшения количества CpG, который просачивался из опухоли в кровоток. Одним из признаков побочных эффектов иммунотерапии CpG является увеличение селезенки.
Исследователи показали, что у мышей, которым вводили hNV, селезенка весила почти вдвое меньше, чем у мышей, которым вводили молекулы CpG.По словам исследователей, дополнительное преимущество hNV заключается в том, что они стабилизируют CpG, поэтому их не нужно охлаждать во время хранения или транспортировки. Это важно, потому что требования к охлаждению могут значительно увеличить стоимость вакцин и ограничить доступ к ним.«Эти комплексы с нановакцинами интересны тем, что их легко сделать, но при этом они обладают множеством возможностей», — сказал Гуйчжи Чжу, доктор философии, ведущий автор статьи. «Они позволяют доставить большое количество молекул CpG к иммунным клеткам, они предотвращают попадание CpG в кровоток и тем самым уменьшают побочные эффекты; они могут вмещать флуоресцентные молекулы, чтобы можно было изучить поведение CpG, и они позволяют CpG следует хранить в неохлаждаемых условиях ».
В дальнейшем исследователи планируют изучить эффекты объединения hNV с опухолеспецифическими антигенами, которые представляют собой белки, обнаруженные только в опухолевых клетках. Добавляя эти белки, они надеются дополнительно проинструктировать иммунную систему о том, какие клетки являются злокачественными и должны быть убиты.
Они также заинтересованы в сочетании hNVs с химиотерапией, а также лучевой терапией. ДНК-неорганическая гибридная нановакцина для иммунотерапии рака.
