Нервно-мышечные заболевания включают несколько сотен состояний, в основном генетического происхождения, которые определяются дефектом мышечного контроля или разрушением мышечной ткани. Взятые вместе, они затрагивают десятки тысяч людей во Франции и представляют собой серьезную проблему для общественного здравоохранения.
Наиболее характерным из этих состояний является мышечная дистрофия Дюшенна (МДД), вызываемая мутациями, которые влияют на ген, кодирующий дистрофин, белок, необходимый для правильного функционирования мышечных клеток. Это особенно тяжелое заболевание, приводящее к инвалидности, пока не требует удовлетворительного лечения.«Хирургия» РНК — это подход, который был разработан для исправления определенных генетических аномалий.
Эта терапия основана на использовании небольших последовательностей антисмысловых олигонуклеотидов (AON), которые могут связываться с матричной РНК и специфически воздействовать на нее, обеспечивая синтез недостающего белка. В настоящее время проводится несколько исследований по синтезу различных типов АОН, предназначенных для воздействия на выработку дистрофина.
Несмотря на обнадеживающие результаты некоторых клинических испытаний, существующие АОН имеют ограничения: их уровень токсичности иногда высок, и они не могут действовать на сердечном уровне или преодолевать гематоэнцефалический барьер. Разработка терапии, которая была бы эффективной одновременно для всех скелетных мышц, сердца и центральной нервной системы, остается сложной задачей.Авторы этой работы разработали новые нуклеотиды для синтеза АОН: трицикло-ДНК (ткДНК). Эти AON-tcDNA, синтетические аналоги ДНК, гибридизуются с РНК-мишенью и вызывают вырезание фрагмента РНК.
Действуя на ту часть гена, которая несет ошибку, они позволяют синтезировать усеченный, но стабильный и функциональный дистрофин. Мониторинг мышей с DMD, получавших эти AON-tcDNA, показал, что эти аналоги работают лучше, чем их предыдущие эквиваленты.
При внутривенном введении AON-tcDNA эффективно распределяются по скелетным мышцам, а также достигают сердечной ткани и центральной нервной системы, чего не было у их предшественников. Кроме того, восстановление выработки дистрофина более эффективно, чем при использовании предыдущих АОН.
Примерно после двенадцати курсов лечения в неделю у мышей наблюдались очень значительные улучшения не только в мышечной, но и в сердечно-респираторной функциях, которые являются основными мишенями для пациентов, страдающих этим нервно-мышечным заболеванием.Ученые также продемонстрировали коррекцию эмоциональных реакций, которые естественным образом обостряются у субъектов с МДД и могут вызывать нарушения обучаемости и когнитивные нарушения.
Эта часть исследования, проведенного в сотрудничестве с командой из Института неврологии Парижа Сакле (CNRS / Universite Paris-Sud), показала, что дистрофин имеет решающее значение для правильного функционирования определенных нейронов и что поведенческие расстройства, наблюдаемые в контексте дефицит дистрофина был, по крайней мере, частично обратимым у взрослых мышей с МДД.Помимо этих многообещающих результатов, AON-tcDNA характеризуются длительным временем пребывания в тканях, что в будущем позволит проводить лечение с более длительными интервалами.
Еще одно преимущество заключается в том, что они не разлагаются, а постепенно выводятся из организма, что делает лечение обратимым и ограничивает его токсичность. Необходимые токсикологические анализы все еще продолжаются, но их первоначальные результаты, по-видимому, позволяют предположить, что эти новые AON хорошо переносятся мышами в высоких дозах.
Механизмы, ответственные за эффективность этих АОН третьего поколения, все еще плохо изучены, но могут быть задействованы некоторые из их свойств, включая, в частности, их сильное сродство к РНК и их способность спонтанно образовывать агрегаты «наночастиц». Таким образом, химия ткДНК открывает многочисленные перспективы их применения при различных генетических заболеваниях. Прежде всего, это новый шаг на пути к системной лекарственной терапии мышечной дистрофии Дюшенна.
Клинические испытания на людях запланированы в течение следующих 18–24 месяцев в сотрудничестве с компанией Synthena.