В новом исследовании Цафрир Мор, научный сотрудник Института биодизайна Университета штата Аризона и доцент Школы естественных наук, показывает, что производимый растениями рекомбинантный человеческий фермент бутирилхолинэстераза (BChE) может быстро обратить вспять паралич дыхательных путей или апноэ. — вызвано сукцинилхолином.Результаты, недавно опубликованные в журнале PLOS ONE, предполагают более широкую роль методов травматологии, таких как интубация быстрой последовательности, а также других методов, связанных с использованием сукцинилхолина, особенно на догоспитальном этапе, где быстрое вмешательство может означать разница между жизнью и смертью. Учитывая разнообразие и частоту состояний, связанных с нарушением дыхательных путей, средства обращения вспять вызванного сукцинилхолином апноэ могут иметь серьезные последствия.
«БуХЭ — это беспорядочный фермент, который может действовать как эффективный, безопасный и универсальный биоскавнер, но его использование затруднено из-за его доступности», — говорит Мор. «Растения, экспрессирующие рекомбинантную человеческую БуХЭ, могут дать ответ на это ограничение».Новые результаты основаны на более ранней работе группы Мора, которая продемонстрировала потенциал БХЭ растительного происхождения для отмены воздействия фосфорорганических ядов, в том числе пестицидов и нервно-паралитических агентов.
Также существуют возможности для обращения вспять эффектов острой передозировки кокаина или использования БХЭ растительного происхождения в качестве профилактического средства кокаина, ослабляющего эйфорический эффект препарата и тем самым препятствуя его употреблению.Сукцинилхолин — это нервно-мышечный блокирующий агент, обычно используемый в сочетании с седативным средством во время анестезии или для проведения интубации в экстренных случаях.
Сукцинилхолин является препаратом выбора для таких процедур из-за быстрого начала и короткой продолжительности его эффектов, так как он быстро выводится из сыворотки крови пациента, содержащей БХЭ.Однако у некоторых пациентов клиренс может быть опасно продолжительным, что приводит к вызванному сукцинилхолином апноэ, которое может длиться несколько часов. Это явление было признано с 1950-х годов и может возникать в результате генетических факторов или приобретенного состояния.
В любом случае это обычно результат дефицита сывороточного фермента БуХЭ.Из-за опасений относительно чувствительности пациентов к сукцинилхолину использование препарата в качестве анестетика в догоспитальных ситуациях было спорным. Не имея больничных ресурсов для лечения пациентов с дефицитом бутирилхолинэстеразы, лица, оказывающие первую помощь, часто не хотят брать на себя риски, связанные с экстренной эндотрахеальной интубацией. В настоящее время случаи постсукцинилхолинового апноэ обычно лечатся в больницах с помощью поддерживающей терапии из-за отсутствия безопасных, эффективных и многочисленных реверсивных агентов.
Примерно одно из 1800 введений сукцинилхолина приводит к длительному апноэ. Примерно 65 процентов этих случаев являются результатом снижения гидролиза сукцинилхолина БуХЭ и ее вариантами.
Неспособность гидролизовать сукцинилхолин может иметь наследственную основу, при этом некоторые пациенты несут аномальный вариант одного или нескольких генов, ответственных за гидролиз сукцинилхолина. В зависимости от конкретной мутации, эти люди могут испытывать периоды апноэ от примерно двух часов для тех, у кого есть одна копия нефункционального аллеля, до трех-четырех часов или более для тех, у кого есть две копии.Кроме того, дефицит БуХЭ может быть приобретен в результате состояний, включая цирроз, ожоги, рак печени или недоедание, или как побочный эффект некоторых обычно назначаемых лекарств, включая оральные контрацептивы.
Авторы настоящего исследования отмечают, что способность обратить вспять наследственное или приобретенное апноэ может значительно улучшить запас безопасности для сукцинилхолина, быстро восстанавливая нормальное дыхание пострадавшего пациента.Быстрое и безопасное устранение апноэ, вызванного сукцинилхолином, может открыть новые возможности для лечения респираторных заболеваний, включая новые устройства или лекарства для лечения острых травм.
Такие стратегии могут быть особенно полезны в случаях обструкции верхних дыхательных путей, когда нервно-мышечная блокада несет риск коллапса дыхательных путей и удушья.Хотя отсутствующая или нефункциональная БХЭ в сыворотке потенциально может быть заменена продуктами крови, включая стабилизированную сыворотку, свежезамороженную плазму или очищенный фермент, такое лечение сопряжено с риском переносимых с кровью патогенов и прионов, а также с более частыми осложнениями, связанными с переливанием крови.
Мор отмечает, что очистка фермента для различных целей потребует использования всего годового запаса крови в США для производства достаточного количества доз.Решение, подчеркнутое в новом исследовании, включает получение рекомбинантной бутирилхолинэстеразы в трансгенных растениях табака. Растения модифицируют, чтобы синтезировать фермент БуХЭ в своих листьях.
В серии экспериментов с участием как мышей, так и морских свинок Мор демонстрирует способность растительной БуХЭ обращать вспять постсукцинилхолиновое апноэ. Этот метод можно быстро расширить, чтобы обеспечить значительный запас агента, обращающего апноэ, без затрат и сопутствующих рисков, связанных с очисткой бутирилхолинэстеразы из продуктов крови.