Нарушения, вызванные анеуплоидией, необычны тем, что серьезность их последствий часто широко варьируется от одного человека к другому.Например, почти у 90 процентов плодов с тремя копиями 21 хромосомы, являющейся причиной синдрома Дауна, выкидыш перед рождением. В других случаях люди с этим заболеванием доживают до 60 лет.Ранее исследователи полагали, что эта вариация является результатом различий в генетическом составе людей с этим заболеванием.
Но в статье, опубликованной в журнале Cell, исследователи из Института интегративных исследований рака Массачусетского технологического института им. Коха показывают, что одна анеуплоидия может вызвать такую значительную вариабельность признаков в генетически идентичных клетках.Это открытие может иметь важные последствия для лечения рака, поскольку оно может объяснить, почему генетически идентичные раковые клетки могут по-разному реагировать на одну и ту же терапию.
Немедленное воздействиеАнеуплоидия возникает во время деления клеток, когда хромосомы не разделяются должным образом или не разделяются поровну между двумя дочерними клетками.
Это приводит к тому, что клетки, которые у человека обычно имеют 46 хромосом, развиваются либо со слишком большим, либо со слишком низким количеством хромосом.Чтобы изучить эффекты этого состояния, исследователи индуцировали либо потерю хромосом, либо увеличение генетически идентичных клеток пекарских дрожжей. По словам Анжелики Амон, профессора исследований рака Кэтлин и Кертис Марбл и члена Института Коха, они выбрали пекарские дрожжи, потому что клетки ведут себя очень похоже на человеческие клетки.Вызванные изменения немедленно повлияли на клетки.
«Мы вызвали анеуплоидию и обнаружили, что реакция очень различается от клетки к клетке», — говорит Амон. «Некоторые клетки полностью замедлили свой цикл, так что они больше не могли делиться, тогда как другие продолжали делиться вполне нормально и испытывали лишь небольшой эффект».Исследователи провели систематический анализ, изучая влияние на клетки приобретения или потери множества различных хромосом.
Они обнаружили, что в каждом случае, даже если отдельные клетки получили или потеряли одну и ту же хромосому, они вели себя по-разному.«Это действительно говорит о том, что каждая отдельная полученная или потерянная хромосома имела такой эффект в том смысле, что ответы (в каждом случае) были весьма разнообразными», — говорит Амон.
Помимо деления клетокИсследователи также исследовали влияние анеуплоидии на другие биологические пути, такие как транскрипция, первая стадия экспрессии гена, на которой сегмент ДНК копируется в РНК.
Они обнаружили, что и здесь эффекты анеуплоидии были разными для идентичных в остальном клеток.Реакция клеток на изменения окружающей среды также значительно варьировала, предполагая, что анеуплоидия влияет на устойчивость многих, если не всех, биологических процессов.Чтобы убедиться, что реакция не является уникальным эффектом для клеток пекарских дрожжей, исследователи затем изучили влияние анеуплоидии на мышей и обнаружили такие же уровни вариабельности, говорит Амон.«Это говорит о том, что само состояние анеуплоидии может создавать изменчивость, и это может дать дополнительное объяснение того, почему заболевания, вызванные анеуплоидией, столь изменчивы», — говорит Амон.
Например, известно, что опухоли содержат разные популяции клеток, некоторые из которых сильно отличаются друг от друга по своему генетическому составу. Эти генетические различия часто обвиняли в том, что химиотерапия или другие методы лечения были безуспешными, поскольку считалось, что терапия, возможно, не нацелена на все клетки в опухоли.
«К сожалению, наша статья предполагает, что опухоли даже не обязательно должны быть гетерогенными генетически, сам факт того, что они имеют анеуплоидию, может привести к очень разным результатам, и это представляет собой серьезную проблему для лечения рака», — говорит Амон.Теперь исследователи надеются провести дальнейшие исследования, чтобы выяснить причины изменчивости, говорит Амон.Результаты показывают, что незначительные изменения в дозировке генов во многих генах, вызванные изменением числа хромосом, могут способствовать альтернативному поведению.
«Сейчас мы пытаемся отследить, какие гены являются ключевыми, а какие — ключевыми путями», — говорит она. «Как только мы сможем понять, какие ключевые пути вызывают эту изменчивость, мы можем начать думать о нацеливании на эти пути, например, для борьбы с альтернативными исходами при лечении рака».