Группа экспертов во главе с Раймондом Соччио, доктором медицины, доктором медицины, доцентом медицины, и Митчеллом Лазаром, доктором медицины, директором Института диабета, ожирения и метаболизма, опубликовала свои выводы в Интернете в Журнале клинических исследований (JCI). ).«Мы сосредоточились на эпигеноме, части генома, которая не кодирует белки, но управляет экспрессией генов», — сказал Лазар.Их исследования показывают, что люди, которые могут быть генетически предрасположены к ожирению и диабету 2 типа из-за низкого уровня белка, который помогает клеткам сжигать жир, могут получить пользу от лечения, которое в конечном итоге увеличивает молекулу сжигания жира.
Команда исследовала взаимодействие генов и окружающей среды в двух типах белой жировой ткани: подкожный жир (под кожей) и висцеральный жир вокруг органов брюшной полости. Последнее сильно коррелирует с нарушением обмена веществ. Этот висцеральный жир показывает основные изменения экспрессии генов при ожирении, вызванном диетой.
Исследование JCI подтвердило эту взаимосвязь и, что немаловажно, расширило эти результаты, чтобы показать, что эпигеном висцерального жира также изменяется при диете с высоким содержанием жиров.Эпигеномные изменения в жировых клетках, вызванные диетой, происходят в гистонах — белках, которые упаковывают и упорядочивают ДНК в ядре, что влияет на экспрессию генов, — по всему геному. Также были изменения в связывании с ДНК важного белка жировых клеток, фактора транскрипции, называемого PPARgamma.
Затем ученые лечили мышей с ожирением препаратом розиглитазон, который нацелен на PPARgamma в жире, для лечения диабета у людей. «В то время как мышей с ожирением, получавших лекарственные препараты, были более чувствительны к инсулину, мы были удивлены, увидев, что препарат мало влияет на экспрессию генов в висцеральном жире», — сказал Соччио. «Это привело нас к изучению подкожного жира, и мы обнаружили, что это депо гораздо более чувствительно к действию препарата».«Эти результаты имеют клиническое значение и указывают на то, что« плохие »метаболические эффекты ожирения проявляются в висцеральном жире, в то время как« хорошие »эффекты розиглитазона и других подобных ему препаратов проявляются в подкожном жире», — сказал Лазар.
В частности, вызванные лекарствами изменения, которые они обнаружили в подкожном жире, отражают феномен потемнения, при котором белый жир приобретает характеристики бурого жира, как правило, в ответ на воздействие холода или определенных гормонов и лекарств.Белый жир накапливает энергию, в то время как бурый жир рассеивает энергию, выделяя тепло за счет разобщения белка 1 или UCP1. Самым интересным открытием исследования, по мнению авторов, является UCP1.Они показали, что розиглитазон, как и ожидалось, увеличивает экспрессию Ucp1 как у склонных к ожирению, так и у устойчивых к ожирению линий мышей.
Однако в подкожно-жировой клетчатке мышей, устойчивых к ожирению, экспрессия Ucp1 была высокой даже в отсутствие лекарственного средства. «Но настоящее удивление произошло, когда мы посмотрели на потомство устойчивых к ожирению и склонных к ожирению родителей, у которых есть по одной версии гена Ucp1 каждого из родителей», — сказал Соччио.Поразительно, но они обнаружили, что версия гена Ucp1 у склонных к ожирению мышей имеет более низкую экспрессию и меньшее связывание PPARgamma, чем устойчивая к ожирению версия.
Этот дисбаланс показывает, что Ucp1 у склонной к ожирению линии мышей является генетически дефектным, поскольку он менее активен, чем версия другого штамма, даже когда оба они присутствуют в одном и том же ядре клетки.В своих заключительных экспериментах команда спросила, что происходит, когда потемнение и экспрессия Ucp1 активируются с помощью розиглитазона или воздействия холода, обоих факторов окружающей среды. Они обнаружили, что в обоих случаях общая экспрессия Ucp1 повышается, как и ожидалось, но дефектная версия Ucp1 у склонного к ожирению штамма теперь достигает тех же уровней, что и версия устойчивого к ожирению штамма.«Важно отметить, что мы изменяли только среду обитания мышей с помощью лекарства или температуры, а не фактическую последовательность ДНК гена Ucp1», — сказал Лазар. «Мы предполагаем, что этот результат указывает на эпигеномное восстановление экспрессии Ucp1 в подкожных жировых клетках».
Команда отслеживает исследования на мышах с использованием биопсии человеческого жира, чтобы выяснить точные различия в последовательностях ДНК, ответственные за вариабельную экспрессию Ucp1 как у мышей, так и у людей.Актуальность этого исследования выходит даже за рамки UCP1 и ожирения. «Считается, что многие варианты генов оказывают свое действие, в конечном итоге изменяя уровни экспрессии генов, и это исследование показывает, что генетическая предрасположенность к измененной экспрессии генов может быть идентифицирована, а затем преодолена с помощью лечения», — сказал Лазар. «Это мечта точной медицины, и мы надеемся, что наше исследование — шаг в этом направлении».