Эпидемиологические исследования дали цифры тому, что давно наблюдали врачи и члены семьи: риск задержки психического развития у детей с умеренными и тяжелыми врожденными пороками сердца в десять раз выше, чем у других детей.Но почему?
На протяжении многих лет те, кто изучает эти явления, рассматривали несколько возможных причин. Имеют ли значение суровые условия операции на открытом сердце вскоре после рождения ребенка? Могут ли пороки сердца ограничивать потребность плода в питательных веществах и кислороде? Или могут спонтанные генетические мутации вызвать врожденные проблемы, которые влияют как на сердце, так и на мозг ребенка?
Теперь на вопрос «почему», возможно, ответили усилия Консорциума педиатрической сердечно-сосудистой генетики, возглавляемого группой ученых Гарвардской медицинской школы. В недавнем выпуске журнала Science консорциум сообщил об анализе последовательности экзома более 1200 детей и их родителей и показал, что дети с врожденными пороками сердца и задержками в развитии нервной системы имеют общие генетические мутации, которые препятствуют нормальному развитию как сердца, так и мозга.Используя математическую модель, созданную соавторами Кейтлин Самоча и Марком Дейли из отдела аналитической и трансляционной генетики Массачусетской больницы общего профиля, команда проанализировала мутации в кодирующей белок части генома детей с врожденным пороком сердца, которые не присутствовали в геномы их родителей. Они обнаружили, что у этих детей больше этих de novo мутаций в генах, которые высоко экспрессируются в развивающемся сердце, по сравнению с контрольной группой детей без врожденных пороков сердца.
Было также обнаружено, что мутации de novo чаще встречаются у детей с врожденным пороком сердца плюс еще один врожденный дефект, либо задержка развития нервной системы, либо более тонкие аномалии формы пальцев или ушей. Эти данные подтверждают наличие общих генетических причин сердечных и внесердечных аномалий, а не хирургических вмешательств или факторов окружающей среды.«Мы приближаемся к набору генов, которые выполняют множество различных ролей в разных тканях во время развития: ткани сердца, ткани мозга, другие развивающиеся органы, ткань конечностей», — сказал Джейсон Хомси, научный сотрудник HMS LaDue, обучавшийся в Mass General. и со-ведущий автор научной статьи. «Наше исследование показывает общую генетическую связь для развития этих заболеваний».
По словам Хомси и соавтора Кристин Зайдман, профессора генетики и медицины HMS Thomas W. Smith в Бригаме и женской больнице и исследователя Медицинского института Говарда Хьюза, эти результаты могут привести к раннему тестированию, которое поможет выявить новорожденных с врожденным сердцем. заболевания, которые подвержены высокому риску неврологического развития.«Мы можем довольно четко сказать родителям детей с врожденным пороком сердца, что произойдет после операции на сердце, но всегда есть большой вопрос: будет ли мой ребенок хорошо учиться в школе?» Сказал Сейдман. «Если бы мы могли идентифицировать детей с высоким риском задержек нервного развития, они могли бы получить более тщательное наблюдение и более ранние вмешательства, чем это происходит сейчас».
Мутации в первую очередь затронули гены, вовлеченные в три области: морфогенез, модификацию хроматина и регуляцию транскрипции. Если какой-либо из этих процессов нарушается хотя бы незначительно в критический момент развития, сердце деформируется; иногда возникает другой дефект развития, например, потеря связи в мозге.«Эти гены участвуют не только в формировании сердца», — сказал Сейдман. «Они — главные регуляторы развития органов».Один из мутировавших генов — RBFOX2, кодирующий молекулу, регулирующую сплайсинг РНК.
Хотя RBFOX2 ранее не участвовал в врожденных пороках сердца, мутации de novo были идентифицированы у нескольких пораженных детей.«Есть еще много вопросов, на которые нет ответа, в том числе, почему одна и та же мутация может вызывать очень разные клинические проявления», — сказал Сейдман. Возможно, дополнительные генетические варианты на нескольких уровнях регуляции транскрипции позволяют компенсировать одни мутации, но ухудшают последствия других.
На данный момент, сказал Сейдман, знание того, что генетическая мутация присутствует, отличается от знания результата.«Это долгий, долгий, долгий путь», — сказал Сейдман, — «но мы хотели бы верить, что если бы вы знали, какие шаги, с помощью которых эти мутации нарушают регуляцию экспрессии генов, могли бы даже быть способы действительно лечить Это."
Эта работа была поддержана грантами Национального института сердца, легких и крови и Национального института исследования генома человека Национальных институтов здоровья, Медицинского института Говарда Хьюза, Фонда Саймонса по исследованиям аутизма, стипендии Джона С. Ладью в HMS, Медицинское Программа подготовки ученых и Национальная научная премия в области научных исследований, Академия медицинских наук, British Heart Foundation, Wellcome Trust, Arthritis Research UK и NIHR Cardiovascular Biomedical Research Unit в Royal Brompton and Harefield NHS Foundation Trust и Imperial College London, Leducq Foundation, Heart and Stroke Фонд Онтарио, Центр исследований сердца Теда Роджерса, Фонд семейных инноваций Костина, Профессорский состав Аарона Стерна в Мичиганском университете и Фонд Брейлона «Дар надежды».