«Обычно обрезка избавляет от лишних связей, которые нам больше не нужны, оптимизируя работу нашего мозга для оптимальной работы, но слишком сильная обрезка может нарушить умственную функцию», — объяснил Томас Ленер, доктор философии, директор Управления координации исследований геномики Национальный институт психического здоровья NIH (NIMH), который финансировал исследование вместе с Центром психиатрических исследований Стэнли при Институте Броуда и другими компонентами NIH. «Это могло бы помочь объяснить отсроченное проявление симптомов шизофрении в позднем подростковом / раннем взрослом возрасте и сокращение рабочих тканей мозга. Вмешательства, которые тормозят этот неудачный процесс обрезки, могут оказаться преобразующими».
Ген, названный C4 (компонент комплемента 4), находится в самой высокой башне на геномном «горизонте» шизофрении (см. График ниже) из более чем 100 хромосомных участков, несущих известный генетический риск заболевания.
Известно, что шизофрения, поражающая около 1 процента населения, передается по наследству на 90 процентов, однако до сих пор не удавалось обнаружить, как конкретные гены создают риск.Группа ученых во главе с Стивом Маккарроллом, доктором философии из Института Броуда и Гарвардской медицинской школы в Бостоне, использовала статистические возможности, полученные при анализе геномов 65000 человек, 700 посмертных мозгов и точности генной инженерии мышей. раскрыть секреты самого сильного известного генетического риска шизофрении.
Роль C4 представляет собой наиболее убедительное доказательство на сегодняшний день, связывая определенные версии гена с биологическим процессом, который может вызвать по крайней мере некоторые случаи заболевания.«С тех пор, как шизофрения была впервые описана более века назад, лежащая в ее основе биология была черным ящиком, отчасти потому, что было практически невозможно смоделировать заболевание на клетках или животных», — сказал МакКэрролл. «Человеческий геном открывает новый мощный путь к этой болезни. Понимание этого генетического воздействия на риск — это способ вскрыть этот блок, заглянуть внутрь и начать видеть реальные биологические механизмы».
Команда МакКэрролла, в которую входят коллеги из Гарварда Бет Стивенс, доктор философии, Майкл Кэрролл, доктор философии, и Асвин Секар, сообщают о своих выводах онлайн 27 января 2016 года в журнале Nature.Полоса хромосомы 6, охватывающая несколько генов, которые, как известно, участвуют в иммунной функции, стала самым сильным сигналом, связанным с риском шизофрении, в полногеномном анализе, проводимом Консорциумом психиатрической геномики, финансируемым NIMH, за последние несколько лет.
Тем не менее, традиционная генетика не смогла выявить никаких конкретных версий генов, связанных с шизофренией.Чтобы выяснить, как сайт, связанный с иммунитетом, создает риск психического расстройства, команда МакКэрролла провела поиск «загадочных генетических влияний», которые могут генерировать «нетрадиционные сигналы». С4, ген с известной ролью в иммунитете, оказался главным подозреваемым, потому что он необычно варьируется у разных людей.
Люди нередко имеют разное количество копий гена и разные последовательности ДНК, в результате чего ген работает по-разному.Исследователи глубоко погрузились в сложность того, как такие структурные вариации связаны с уровнем экспрессии гена и как это, в свою очередь, может иметь отношение к шизофрении. Они обнаружили структурно различные версии, которые влияют на экспрессию двух основных форм гена в головном мозге. Чем больше версия приводила к выражению одной из форм, называемой C4A, тем больше она ассоциировалась с шизофренией.
Чем больше у человека подозрительных версий, тем больше C4 включалось и тем выше риск развития шизофрении. Более того, в человеческом мозге белок C4 оказался наиболее распространенным в клеточном механизме, поддерживающем связи между нейронами.Адаптируя методы молекулярной генетики мышей для изучения синаптической обрезки и роли C4 в иммунной функции, исследователи также обнаружили ранее неизвестную роль C4 в развитии мозга.
В критические периоды постнатального созревания мозга C4 маркирует синапс для обрезки, депонируя в нем сестринский белок, называемый C3. Опять же, чем больше включается C4, тем больше синапсов удаляется.
У людей такое упорядочение / сокращение происходит по мере того, как мозг развивается до полной зрелости в позднем подростковом / раннем взрослом возрасте, что явно соответствует возрасту появления симптомов шизофрении.Исследователи предполагают, что будущие методы лечения, предназначенные для подавления чрезмерных уровней обрезки путем противодействия утечке C4 у людей из группы риска, могут в зародыше пресечь процесс, который в противном случае мог бы перерасти в психотическое заболевание.
Они отмечают, что благодаря тому, что они начали понимать роль таких белков комплемента в иммунной функции, такие агенты уже находятся в стадии разработки.«Это исследование знаменует собой решающий поворотный момент в борьбе с психическими заболеваниями.
Оно меняет правила игры», — добавил исполняющий обязанности директора NIMH Брюс Катберт, доктор философии. «Благодаря этому генетическому прорыву мы наконец видим потенциал для клинических испытаний, раннего выявления, новых методов лечения и даже профилактики».