«Наши результаты позволяют предположить, что в геноме человека есть тысячи энхансеров, которые каким-то образом участвуют в черепно-лицевом развитии», — говорит Аксель Визель, генетик из отдела геномики Berkeley Lab, возглавлявший это исследование. «Мы еще не знаем, что делают все эти усилители, но мы знаем, что они существуют и важны для черепно-лицевого развития».Визель — автор статьи в журнале Science, в которой описывается это исследование.
Статья называется «Тонкая настройка черепно-лицевой морфологии с помощью энхансеров дальнего действия». (Полный список соавторов см. Ниже.)Хотя некоторые генетические дефекты, ответственные за черепно-лицевые патологии, такие как расщелина губы или неба, были идентифицированы, генетические факторы нормальной черепно-лицевой изменчивости изучены недостаточно. Предыдущая работа Визеля и его сотрудников, в которой они картировали генные энхансеры в сердце, мозге и других системах органов, продемонстрировала, что генные энхансеры могут регулировать свои мишени на расстоянии в сотни тысяч пар оснований.
Чтобы узнать, могут ли генные энхансеры оказывать такое же дистанционное воздействие на черепно-лицевое развитие, Визел и многонациональная группа сотрудников изучили трансгенных мышей.«Мы использовали комбинацию эпигеномного профилирования, характеризации in vivo последовательностей кандидатов-энхансеров и экспериментов по целенаправленной делеции, чтобы изучить роль энхансеров отдаленного действия в черепно-лицевом развитии наших мышей», — говорит Катя Аттанасио, ведущий автор статьи в Science. . «Это позволило нам идентифицировать сложные регуляторные ландшафты, состоящие из энхансеров, которые управляют пространственно сложными паттернами экспрессии развития. Анализ линий мышей, в которых были удалены отдельные краниофациальные энхансеры, выявил значительные изменения черепно-лицевой формы, демонстрируя функциональную важность энхансеров в определении лица и морфология черепа ".
В целом Визель, Аттанасио и их коллеги идентифицировали более 4000 последовательностей энхансеров-кандидатов, которые, по прогнозам, будут активны в тонкой настройке экспрессии генов, участвующих в черепно-лицевом развитии, и создали полногеномные карты этих энхансеров, точно указав их местоположение в геном мыши. Исследователи также подробно охарактеризовали активность около 200 из этих генных энхансеров и удалили три из них. Большинство идентифицированных и картированных энхансерных последовательностей, по крайней мере, частично законсервированы между людьми и мышами, и многие из них расположены в хромосомных областях человека, связанных с нормальной морфологией лица или черепно-лицевыми врожденными дефектами.
"Знание о существовании этих энхансеров, которые передаются от родителей их детям точно так же, как гены, знание их точного местоположения в геноме человека и знание их общей картины активности в черепно-лицевом развитии должно способствовать лучшему пониманию связи между генетикой и морфология черепа человека », — говорит Визель. «Наши результаты также дают возможность генетикам искать мутации в энхансерах, которые могут играть роль в врожденных дефектах, что, в свою очередь, может помочь в разработке более эффективных диагностических и терапевтических подходов».Визел говорит, что он и его сотрудники сейчас находятся в процессе уточнения своих геномных карт, чтобы получить дополнительную информацию о паттернах активности этих энхансерных последовательностей.
Они также работают с генетиками-людьми для проведения целенаправленного поиска мутаций этих энхансерных последовательностей у пациентов-людей с черепно-лицевыми врожденными дефектами.