Факторы транскрипции представляют собой одно- или многобелковые комплексы, которые регулируют транскрипцию ДНК в информационную РНК и экспрессию генов путем связывания с участками генома рядом с геном. Мутации в факторах транскрипции могут привести к изменению программ экспрессии генов, которые уступают место новым функциям, вызывающим рак. Хотя эти аберрантные факторы транскрипции являются многообещающими мишенями для новых терапевтических средств, сложность прерывания очень специфических межбелковых взаимодействий затрудняет поиск малых молекул или разработку лекарств, которые лечат эти виды рака.
"Когда мы смотрим на ингибиторы, они обычно нацелены на фермент или рецептор. "В клинических испытаниях не так много хороших примеров ингибиторов фактора транскрипции", — сказал Лусио Х. Кастилья, доктор философии, доцент кафедры молекулярной, клеточной и онкологической биологии и соруководитель исследования. «Здесь мы использовали наши обширные знания о мутантном факторе транскрипции, обнаруженном в подгруппе пациентов с острым миелоидным лейкозом, чтобы разработать молекулу, которая может специфически изолировать только онкогенный мутант.
Это позволяет нормальному фактору транскрипции связываться с ДНК и восстанавливать экспрессию генов."
Острый миелоидный лейкоз вызывает быстрый рост аномальных лейкоцитов, которые накапливаются в костной ткани и препятствуют выработке красных кровяных телец. Это наиболее распространенная форма лейкемии у взрослых, и показатели выживаемости варьируются в зависимости от конкретных генетических подгрупп. Типичное лечение включает неселективную химиотерапию, но это может быть обременительным для некоторых групп населения, особенно для пожилых людей.
Терапевтические подходы, направленные на конкретные генетические аномалии, потенциально могут быть менее токсичными и давать лучшие результаты.
Пациенты с ОМЛ с инверсией хромосомы 16 (известной как inv (16) AML) обычно отвечают на начальное лечение химиотерапией, но рецидивы вероятны в некоторых случаях. Лейкоз у этих пациентов вызван небольшим изменением последовательности ДНК на хромосоме 16, которая сочетает в себе ген, контролирующий производство клеток крови, и ген, участвующий в физиологии мышц.
В здоровом состоянии белок core-связывающего фактора-бета (CBFB) обычно связывается с белком RUNX с образованием фактора транскрипции, который регулирует ряд генов, контролирующих производство красных и белых кровяных телец. В клетках AML с inv (16) ген CBFB слит с геном тяжелой цепи гладкомышечного миозина (SMMHC), и активность гибридного белка CBFB-SMMHC вызывает лейкоз.
Джон Х. Бушвеллер, доктор философии, профессор биохимии в Университете Вирджинии, проверил библиотеку малых молекул и обнаружил, что молекула AI-4-57 ингибирует связывание RUNX и CBFB-SMMHC. Однако активности этой молекулы было недостаточно для терапевтического эффекта; обработав только часть клеток AML, останется достаточно, чтобы рак вернулся и стал устойчивым к дальнейшей химиотерапии.
Чтобы преодолеть эту проблему, Кастилья и Бушвеллер наладили сотрудничество, чтобы модифицировать исходное соединение, чтобы целенаправленно воздействовать только на мутантный фактор транскрипции (CBFB-SMMHC), оставляя нормальный (CBFB), продуцируемый другой копией хромосомы 16, свободно выполнять свои функции. работа по регулированию производства клеток крови.
Воспользовавшись структурными различиями между мутантным и нормальным белком, исследователи смогли разработать новое соединение, обладающее желаемым эффектом. Поскольку нормальный CBFB является мономерным, а CBFB-SMMHC является олигомерным, они разработали двухвалентную версию первоначально проверенного соединения — AI-4-57. После дальнейшей доработки новый препарат AI-10-49 продлил выживаемость мышей с inv (16) AML и оказался успешным при лечении линий лейкемии in vitro, взятых у пациентов.
«Поливалентная стратегия может служить шаблоном для новых усилий по открытию лекарств, направленных на избирательную модуляцию аберрантных гибридных белков, возникающих в результате событий хромосомной транслокации», — писала Анджела Н. Келер, доктор философии, доцент кафедры биологической инженерии Массачусетского технологического института, в обзоре, сопровождающем исследование. Это исследование также служит «доказательством концепции таргетной терапии, направленной на нарушение регуляции транскрипции, и должно вдохновить на разработку дополнительных направленных подходов для контроля аберрантной функции фактора транскрипции при раке и других заболеваниях."
Следующим шагом команды Кастильи является лучшее понимание того, как недавно разработанная молекула заставляет клетки, экспрессирующие CBFB-SMMHC, умирать, в то же время проникая в нормальные клетки пациента.