Исследование было опубликовано сегодня в онлайн-издании Медицинского журнала Новой Англии.«Самое захватывающее в нашем исследовании не то, что мы идентифицировали новый ген, участвующий в легочной гипертензии, а то, что мы нашли лекарство, которое может« спасти »некоторые мутации», — сказала соавтор исследования Венди К. Чанг. Доктор медицинских наук, доцент кафедры педиатрии и медицины ЦУМК. «В генетике принято определять ген, являющийся источником заболевания. Однако найти потенциальные методы лечения генетических заболеваний относительно редко».
ЛАГ — это прогрессирующее заболевание, характеризующееся аномально высоким кровяным давлением в легочной артерии, которое снижает кровоток из правой части сердца в легкие. Сердце может компенсировать это за счет более интенсивной перекачки, но со временем это может ослабить сердечную мышцу и привести к правосторонней сердечной недостаточности. Общие симптомы ЛАГ включают одышку, головокружение и обмороки. Ежегодно в Соединенных Штатах диагностируется около 1000 новых случаев.
Заболевание вдвое чаще встречается у женщин, чем у мужчин. От ЛАГ нет лекарства и мало эффективных методов лечения. Большинство пациентов с ЛАГ умирают в течение 5-7 лет после постановки диагноза.
Некоторые случаи ЛАГ вызваны наследственными генетическими дефектами. Большинство этих «семейных» случаев были связаны с мутациями в гене BMPR2 (рецептор костного морфогенетического белка, тип II), который был идентифицирован одновременно в 2000 году двумя независимыми исследовательскими группами, одной из которых руководили покойные Робин Барст и Джейн Морс. Исследователи CUMC. Однако большинство случаев имеют идиопатическое происхождение (причина неизвестна).
Другие формы ЛАГ могут быть вызваны аутоиммунными заболеваниями, врожденными пороками сердца, инфекциями (такими как шистосомоз) и лекарствами (такими как запрещенная в настоящее время комбинация диеты и лекарств, широко известная как фен-фен).Доктор Чанг и ее коллеги обнаружили новые мутации, секвенировав экзомы (часть генома, которая кодирует информацию для создания белков) семей с ПАУ без идентифицированных мутаций. Мутации KCNK3 были обнаружены у 3,2% пациентов с семейными заболеваниями и у 1,3% пациентов с идиопатической ЛАГ.
Команда обнаружила, что мутации изменяют функцию калиевых каналов, снижая активность этих каналов. Калиевые каналы помогают поддерживать тонус сосудов легочной артерии и помогают ей реагировать на низкий уровень кислорода.«Мы были удивлены, узнав, что KCNK3, по-видимому, играет роль в функции калиевых каналов в легочной артерии», — сказал д-р Чанг. «Никто не подозревал, что этот механизм может быть связан с ЛАГ».
Другой ген, связанный с заболеванием, BMPR2, как полагают, вызывает ЛАГ, в конечном итоге способствуя росту и размножению гладкомышечных клеток в легочной артерии, тем самым ограничивая кровоток.Доктор Чанг также обнаружил, работая в сотрудничестве со старшим автором, Робертом С. Кассом, доктором философии, выпускником и профессором фармакологии Дэвида Хосака, заведующим кафедрой и заместителем декана по исследованиям в CUMC, что эффекты KCNK3 мутации можно обратить вспять с помощью экспериментального ингибитора фосфолипазы под названием ONO-RS-082. Выводы были сделаны на клеточных культурах.
По словам доктора Чунга, необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, может ли лечение этим или другими препаратами, влияющими на калиевые каналы, быть полезным при лечении людей с ЛАГ.«Мутации KCNK3 — редкая причина ЛАГ, поэтому я не хочу преувеличивать наши результаты», — сказал д-р Чанг. «Тем не менее, приятно, что мы обнаружили механизм, который может привести к заболеванию, которое является новой мишенью, поддающейся лекарству. Также возможно, что нацеливание на KCNK3 может быть полезным для пациентов с ЛАГ независимо от их генетического статуса KCNK3».
Статья называется «Новая каннелопатия при легочной артериальной гипертензии». Другие участники: Лицзян Ма, Данило Роман-Кампос, Эрик Ди, Мелани Эйрис, Кевин Сэмпсон, Флоран Субрие, Марин Жермен, Давид-Александр Трегуэ, Ален Борчук, Эрика Берман Розенцвейг, Барбара Жирр, Дэвид Монтани, Марк Гумберт и Джеймс Э. Лойд.
Авторы заявляют об отсутствии финансовых или иных конфликтов интересов.Исследование было поддержано грантами Национальных институтов здравоохранения (R01 HL060056, P01 HL072058, K23 HL098743 и R01 HL56810) и премией Vanderbilt Clinical and Translational Science Awards (UL1 RR024975) Национального центра исследовательских ресурсов.