Открытия стали результатом наиболее комплексных усилий по выявлению генетических ошибок, приводящих к возникновению этих смертельных опухолей. Результаты дают отчаянно необходимые рекомендации по разработке лекарств, особенно для агентов, нацеленных на лежащие в основе мутации. Это и другие исследования показывают, что эти мутации часто различаются в зависимости от возраста пациента.
HGG составляют от 15 до 20 процентов опухолей головного и спинного мозга у детей. Несмотря на агрессивную терапию с хирургическим вмешательством, лучевой и химиотерапией, долгосрочное выживание пациентов с HGG остается менее 20 процентов.
Исследование — одно из четырех, опубликованных одновременно в том же выпуске Nature Genetics, которые впервые связывают повторяющиеся мутации в ACVR1 с раком. Исследователи Проекта генома рака у детей обнаружили, что ACVR1 был мутирован у 32 процентов из 57 пациентов, у которых был диагностирован подтип HGG, называемый диффузной внутренней глиомой моста (DIPG).
В то время как DIPG обычно обнаруживаются у детей в возрасте от 5 до 10 лет, мутации ACVR1 чаще всего встречаются у пациентов моложе среднего возраста. DIPG находится в стволе мозга, который контролирует жизненно важные функции и не может быть удален хирургическим путем.
Исследователи также выявили изменения в генах NTRK, которые привели к развитию опухоли у молодых пациентов с HGG, опухоли которых развивались вне ствола мозга. В это исследование вошли 10 пациентов в возрасте 3 лет и младше, когда у них были диагностированы такие не стволовые ГПГ.
Из них у 40 процентов были опухоли с изменениями в одном из трех генов NTRK и несколькими другими изменениями. Изменения произошли, когда сегмент генов NTRK, участвующих в регуляции клеточного деления, слился с частью другого гена.
«Эти результаты показывают, что гены слияния NTRK могут быть очень мощными факторами развития рака, которые обладают способностью генерировать опухоли с несколькими другими мутациями», — сказала соавтор-корреспондент Сюзанна Бейкер, доктор философии.D., член Св. Джуд Кафедра нейробиологии развития.
Другой автор-корреспондент — Jinghui Zhang, Ph.D., член Св. Джуд Кафедра вычислительной биологии. «Мы хотим увидеть, могут ли эти опухоли быть избирательно чувствительными к терапии, нацеленной на пути, нарушенные в результате этих слитных генов», — сказал Бейкер.
Добавлен соавтор Ричард К. Уилсон, доктор философии.D., директор Института генома Медицинской школы Вашингтонского университета в Санкт-Петербурге.
Луи: «Мы сделали несколько очень интересных открытий, которые, вероятно, приведут к более эффективной диагностике и лечению этих особенно опасных опухолей."
В этом исследовании исследователи проанализировали 127 HGG от 118 педиатрических пациентов, включая полногеномное секвенирование полной опухоли и нормальной ДНК 42 пациентов.
Было проведено более целенаправленное секвенирование дополнительных опухолей, чтобы отслеживать, как инструкции, закодированные в ДНК, транслируются в белки, которые выполняют работу клеток.
По словам Бейкера, повторяющееся присутствие мутаций ACVR1 у подгруппы пациентов с DIPG было одним из самых больших сюрпризов. ACVR1 содержит инструкции по созданию белкового рецептора на клеточной мембране. Рецептор функционирует как переключатель включения-выключения для биохимического пути, называемого костным морфогенетическим белком, или BMP.
Путь помогает регулировать рост и развитие костей и других тканей. Работая на клетках мозга рыбок и мышей, исследователи обнаружили доказательства того, что мутации ACVR1 из DIPG приводят к неправильному и постоянному включению пути BMP.
У людей с наследственным заболеванием, называемым фибродисплазией прогрессирующей оссифицирующей (FOP), одни и те же мутации ACVR1 приводят не к раку, а к другому механизму, приводящему к аномальному росту кости в других тканях. Пациенты с ФОП несут мутацию ACVR1 в каждой клетке, в то время как ген мутирован только в опухолевых клетках пациентов с DIPG. "Одни и те же мутации делают что-то совершенно разное в этих двух ужасных и редких заболеваниях.
Мы работаем, чтобы понять не только то, как мутации способствуют развитию рака, но и то, предлагает ли блокирование пути BMP новый способ лечения опухоли », — сказал Бейкер.
Мутации ACVR1 часто возникают с мутациями в гене, несущем инструкции по созданию гистона H3.1 белок. Этот белок влияет на активность гена через его роль в упаковке ДНК в ядре. Мутации в семействе белков гистона H3 были впервые описаны в более раннем исследовании Pediatric Cancer Genome Project.
Бейкер сказал, что новые результаты показывают, что две мутации работают вместе, давая опухолевым клеткам избирательное преимущество в развивающемся стволе мозга.
В то время как мутации ACVR1 встречались только в опухолях ствола мозга, гены слияния NTRK были обнаружены в HGG, которые развивались по всему мозгу. Комбинируя части разных генов, слитные гены могут приводить к выработке аномальных белков, нарушающих функцию клеток.
Гены слияния были идентифицированы почти в половине всех педиатрических HGG в этом исследовании, но слияния NTRK были наиболее распространенными. В слияниях NTRK задействован сегмент гена, кодирующий домен тирозинкиназы. Этот домен функционирует как переключатель для нескольких важных регуляторных механизмов в клетках, которые часто не работают в раковых клетках.
Слитые гены NTRK были идентифицированы в других опухолях головного мозга у детей и взрослых. Это исследование знаменует собой первое сообщение о генах в педиатрических HGG.
Гены NTRKfusion были частично идентифицированы путем целевого секвенирования РНК. Молекулы РНК помогают переводить инструкции, содержащиеся в ДНК, в белки, которые выполняют работу клеток. Это исследование было первым, в котором секвенирование РНК было включено в анализ HGG.
Исследование проводилось в рамках проекта «Геном рака у детей», в рамках которого были секвенированы полные нормальные и опухолевые геномы 700 молодых больных раком. Проект был запущен в 2010 году с целью использования достижений в технологии секвенирования генома для улучшения понимания и лечения некоторых из наиболее агрессивных и наименее изученных онкологических заболеваний у детей.