Когда исследователи привезли простые образцы почвы из экспедиции на остров Пасхи в 1960-х годах, они мало что знали, что наткнулись на настоящее сокровище. Вернувшись в лабораторию, было обнаружено, что эта почва содержала бактерию Streptomyces hygroscopicus. Он произвел природное соединение, известное как рапамицин (производное от местного названия острова Пасхи Рапа Нуи), которое впоследствии было обнаружено как мощное противогрибковое средство.
Однако от этого использования отказались после открытия иммуносупрессивных и противораковых свойств рапамицина. В настоящее время его используют при трансплантации, чтобы предотвратить отторжение нового органа.
Это также показывает большие перспективы для разработки новых лекарств от рака.Как работает рапамицин? Первым шагом было определение его мишени: внутриклеточного белка под названием TOR (Target Of Rapamycin), который стимулирует рост клеток.
Как научный сотрудник, Робби Лоуит обнаружил, что TOR должен собираться в один из двух более крупных белковых комплексов, названных TORC1 и TORC2, для выполнения своих различных задач. Неожиданно было обнаружено, что TORC1, но не TORC2, ингибируется рапамицином. Почему последний нечувствителен к этому химическому веществу, оставалось загадкой более десяти лет.
Сложно учитьсяСпособность ингибировать TORC1 с помощью рапамицина сделала относительно простым изучение его функций. Напротив, отсутствие эквивалента рапамицина значительно затрудняет изучение передачи сигналов TORC2. «Чтобы легче было изучать TORC2, мы хотели узнать, как сделать этот комплекс чувствительным к рапамицину», — говорит Робби Лоуит, исследователь кафедры молекулярной биологии факультета естественных наук UNIGE, Швейцария.
Благодаря международному сотрудничеству под руководством ученого из Национального центра компетенции в исследованиях (NCCR) «Химическая биология» ответ на этот и ряд других важных вопросов теперь ясен. «Во-первых, мы определили структуру TORC2 и смогли визуализировать, как белки этого комплекса организованы в трех измерениях», — подробно рассказывает Кристл Гобиц, аспирант женевской группы и соавтор статьи. «Из этого мы наблюдали, какая субъединица в TORC2 препятствует участку связывания рапамицина на TOR».Таким образом, исследователи обнаружили, почему рапамицин не действует на TORC2: «Удалив часть этой субъединицы, мы создали вариант TORC2, чувствительный к рапамицину», — объясняет со-ведущий автор Маноэль Пруто.
С помощью этого нового инструмента биологи смогли изучить, как действует TORC2, стимулируя рост клеток.Подавляют опухоли на обоих фронтахИз-за их быстрой пролиферации опухолевые клетки имеют повышенную зависимость от TORC1 и, следовательно, гиперчувствительны к рапамицину.
Однако это не лишено побочных эффектов. «На основе нашей настоящей работы мы надеемся однажды идентифицировать специфический ингибитор эндогенного TORC2, который также может найти применение в качестве эффективного противоракового агента», — заключает Тайана Оливейра, исследователь из группы Кристиан Шаффицель из Европейской лаборатории молекулярной биологии. из Гренобля, Франция, и третий соавтор исследования.