Исследователи из Калифорнийского университета в Беркли обнаружили новую многообещающую мишень для лекарств в рамках этого пути, который является привлекательным, отчасти потому, что он, по-видимому, контролирует производство только нескольких процентов многих белков организма, которые имеют решающее значение для регулирования роста и распространения клетки.Мишень — это белок, который связывается с матричной РНК — планом клетки для производства белка — и помогает запустить его на производственной линии, которая заканчивается полностью собранным белком.
Препарат, блокирующий этот связывающий белок, может остановить трансляцию только белков, способствующих росту, но не других жизненно важных белков внутри клетки.«Если раковые клетки производят слишком много мРНК, их можно остановить, не давая им использовать эту мРНК для производства белка», — сказал Джейми Кейт, профессор молекулярной и клеточной биологии и химии Калифорнийского университета в Беркли, руководитель исследования. «Поскольку этот связывающий белок не используется для общей трансляции — не каждая мРНК его использует — вы можете получить более специфический противораковый эффект, нацелившись только на него».
Открытие стало неожиданностью, потому что этот белок является частью более крупной сборки белков, называемых eIF3-эукариотическим фактором инициации 3, который был известен и изучался в течение почти 50 лет, и никто не подозревал, что он играет скрытую роль в клетке, сказал Кейт. Это может быть связано с тем, что способность eIF3 избирательно контролировать трансляцию мРНК включается только тогда, когда он связывается с набором специализированных мРНК. Связывание между eIF3 и этими мРНК открывает карман в eIF3, который затем фиксируется на конце мРНК, чтобы запустить процесс трансляции.
«Для меня это как найти секретный рычаг, который открывает потайной ящик старого стола», — сказала Кейт. «Стол существует уже более полутора миллиардов лет, и многие изучали его десятилетиями, но мы выяснили, как вызвать открытие».Исследование Ли и Кейт намекает, что этот секретный рычаг, который запускает трансляцию только особого подмножества мРНК — возможно, только 500 из примерно 10 000 мРНК, продуцируемых клеткой, — будет играть решающую роль в других заболеваниях, помимо рака. а также у растений и животных.«Будет интересно посмотреть на другие организмы, такие как культурные растения и патогенные грибы, чтобы узнать, какие мРНК регулирует этот белок», — сказала первый автор Эми Ли, бывший научный сотрудник Американского онкологического общества Калифорнийского университета в Беркли, которая сейчас является доцентом. в Университете Брандейса. «В будущем можно было бы представить себе поиск способов манипулирования тем, как мРНК связываются с eIF3 во всех этих различных системах».
Новые результаты Кейт, Ли и их коллег из Калифорнийского университета в Беркли будут опубликованы в Интернете 27 июля до публикации в британском журнале Nature.Скрываясь на видуРак характеризуется неконтролируемым ростом клеток, а это означает, что оборудование, производящее белок, работает с перегрузкой, чтобы обеспечить строительные материалы и системы контроля для новых клеток. Следовательно, биологи на протяжении десятилетий изучали белки, которые контролируют, как гены транскрибируются в мРНК и как мРНК считываются и транслируются в функционирующий белок.
Одно из ключевых открытий более 40 лет назад заключалось в том, что так называемый инициирующий белок должен связываться с химическим маркером на конце каждой мРНК, чтобы запустить его через завод по производству белка, рибосому. До сих пор считалось, что этим инициирующим белком является eIF4E (эукариотический фактор инициации 4E) для всех мРНК.
«Когда клетки не контролируют использование ручки, клетки могут выйти из-под контроля и вызвать рак», — сказала Кейт. «До сих пор считалось, что это связано с eIF4E, который привязывается к дескриптору».Ранее в этом году Кейт и Ли обнаружили, что для определенного специализированного подмножества мРНК, большинство из которых каким-то образом связано с раком, инициация запускается другим белком в eIF3. Раньше этот белок считался лишь одним из десятка или около того общих факторов инициации, необходимых для трансляции мРНК.Вместо этого они обнаружили, что eIF3, набор из 13 отдельных белков, связывается с уникальной меткой, обнаруживаемой только в этом особом подмножестве мРНК.
«Мы обнаружили, что другой белок, скрывавшийся у всех на виду более четырех десятилетий, также может связывать химический элемент на конце мРНК, способствуя трансляции», — сказал он. «Это компонент eIF3 — белок под названием eIF3d — который никогда раньше не был связан с привязкой ручки».Последующая рентгеновская кристаллография eIF3d выявила структурные перестройки, которые должны происходить, когда eIF3 связывается с меткой мРНК и которые открывают секретный отсек.
Исследователи планируют дальнейшие исследования с использованием криоэлектронной микроскопии, чтобы определить местонахождение фактического триггера, открывающего отсек.«По сути, мы нашли кнопку, которая открывает секретную дверь, но мы еще не знаем, как она выглядит», — сказала Кейт.