Исследование опубликовано в журнале Cell Reports 13 марта.Предыдущие исследования в Корнелле и других местах показали, что другой ген, называемый p53, положительно регулирует miR-34.
Мутации p53 вызывают половину всех видов рака. Интересно, что miR-34 также часто подавляется механизмами, отличными от p53, при многих раковых заболеваниях, в том числе с мутациями p53.
Исследователи показали на мышах, как взаимодействие между генами p53 и miR-34 совместно подавляет другой вызывающий рак ген под названием MET. В отсутствие p53 и miR-34 MET сверхэкспрессирует рецепторный белок и способствует нерегулируемому росту клеток и метастазированию.
«Впервые этот механизм был продемонстрирован на модели мыши», — сказал Александр Никитин, профессор патологии кафедры биомедицинских наук Корнелла и старший автор статьи. Чи-Ян Ченг, аспирант лаборатории Никитина, является первым автором статьи.В документе Proceedings of the National Academy of Sciences, опубликованном в 2011 году, Никитин и его коллеги показали, что p53 и miR-34 совместно регулируют MET в культуре клеток, но остается неизвестным, работает ли тот же механизм в модели рака у мышей (использовалась особая линия мышей. для изучения болезней человека).
Полученные данные предполагают, что лекарственная терапия, направленная на подавление МЕТ, может быть особенно успешной при раке, в котором недостаточны как p53, так и miR-34.Исследователи использовали мышей, выведенных для развития рака простаты, затем инактивировали ген p53 отдельно, или miR-34 отдельно, или оба вместе, но только в эпителиальной ткани простаты, поскольку глобальное подавление этих генов могло привести к ошибочным результатам.Когда у мышей подавляли молчание только гены miR-34, у мышей развился рак.
Когда р53 подавлялся сам по себе, были признаки предраковых поражений на ранней стадии развития, но не было рака к 15-месячному возрасту. Когда гены miR-34 и p53 были заглушены вместе, исследователи наблюдали полный рак простаты у мышей.Результаты показали, что «miR-34 может быть геном-супрессором опухоли, но он должен работать вместе с p53», — сказал Никитин.
У мышей, у которых одновременно подавлялись и miR-34, и p53, раковые поражения образовывались в проксимальной части протоков простаты, в компартменте, который, как известно, содержит стволовые клетки простаты. Ранние поражения, которые развивались, когда подавлялся только р53, возникали в дистальной части протоков, вдали от компартмента, где расположен пул стволовых клеток. Это предполагает участие другого механизма, когда p53 и miR-34 подавляются вместе.
Кроме того, количество стволовых клеток у мышей с отключенным молчанием как p53, так и miR-34 существенно увеличилось по сравнению с контрольными мышами или мышами, у которых независимо подавлялись только miR-34 или p53.
«Эти результаты показали, что вместе [miR-34 и p53] регулируют компартменты стволовых клеток простаты», — сказал Никитин.Это важно, поскольку рак часто развивается, когда стволовые клетки становятся нерегулируемыми и бесконтрольно растут, сказал он.Исследователи также обнаружили, что p53 и miR-34 влияют на рост стволовых клеток, регулируя экспрессию MET. В отсутствие p53 и miR-34 МЕТ чрезмерно экспрессируется, что приводит к неконтролируемому росту стволовых клеток простаты и высокому уровню рака у этих мышей.
В будущих исследованиях будет изучена роль генов p53 / miR-34 / MET в росте стволовых клеток и раке. Результаты имеют значение для многих типов рака.