Исследователи Sanford Prebys Medical Discovery Institute (SBP) недавно обнаружили альтернативный метаболический путь, который может использоваться раковыми клетками, чтобы выжить при недостатке питательных веществ. Как сообщалось 3 мая в журнале Molecular Cell, два белка, принадлежащих к семейству ферментов PI5P4K — PI5P4K? и PI5P4K? — имеют решающее значение для процесса, называемого аутофагией, который обеспечивает питательными веществами голодающие клетки за счет рециркуляции клеточных компартментов. По словам авторов, нацеливание этих белков на нарушение аутофагии в раковых клетках является захватывающей терапевтической стратегией, которая может минимизировать токсичность.
«Важность этого альтернативного пути остается неясной с момента открытия этих ферментов лабораторией Льюиса Кэнтли 20 лет назад», — говорит старший автор исследования Брук Эмерлинг, доктор философии.D., доцент программы по метаболизму рака и сигнальным сетям в SBP. «Наше исследование определяет новый регуляторный шаг в процессе аутофагии и проливает свет на противораковый потенциал ингибиторов PI5P4K."
Переживание стресса
Клетки, лишенные питательных веществ, могут поддерживать достаточный уровень энергии за счет разложения и утилизации ненужных или дисфункциональных клеточных компонентов.
Этот механизм выживания, известный как аутофагия, также играет ключевую роль в различных процессах, таких как развитие и старение, и часто нарушается при различных заболеваниях, включая нейродегенеративные расстройства, миопатии скелетных мышц, болезни сердца, болезни печени и рак.
Во время аутофагии клеточные компоненты, такие как аномальные молекулы или поврежденные органеллы, сначала изолируются в пузырьках, известных как аутофагосомы. Эти везикулы затем сливаются с органеллами, называемыми лизосомами, которые содержат ферменты, расщепляющие различные молекулы.
Несмотря на то, что жесткий контроль аутофагии является ключом к выживанию, относительно мало известно о сигнальных молекулах, которые регулируют этот важный процесс.
В новом исследовании Эмерлинг и Льюис Кэнтли, доктор философии.D., из Медицинского колледжа Weill Cornell обнаружил, что семейство ферментов PI5P4K, биологические функции которых ранее были неясны, играет решающую роль в аутофагии во время метаболического стресса. Делеция генов, кодирующих два наиболее активных фермента этого пути, Pip4k2a и Pip4k2b, в печени мышей вызвала накопление липидных капель и аутофагических пузырьков во время голодания.
Подобные изменения наблюдались у голодных по питательным веществам червей, лишенных ортолога PI5P4K.
Дополнительные эксперименты показали, что вызвало эти дефекты аутофагии. Клетки, лишенные питательных веществ, лишенные Pip4k2a, Pip4k2b и белка-супрессора опухолей p53, показали доказательства того, что аутофагосомы не могут успешно сливаться с лизосомами.
Это нарушение уменьшило поступление питательных веществ, таких как глутатион и аминокислоты, в дополнение к ключевым клеточным метаболитам, включая ацетил-КоА. «Взятые вместе, результаты показывают новый эволюционно законсервированный путь, который увеличивает способность многоклеточных организмов переваривать липиды и выживать при голодании в периоды голодания», — говорит Эмерлинг.
Голодные опухоли
В исследовании, опубликованном в журнале Cell в 2013 году, Эмерлинг и Кэнтли обнаружили, что подмножество раковых опухолей молочной железы экспрессирует высокие уровни PI5P4K? и PI5P4K?. Они также показали, что эти ферменты необходимы для роста клеток рака молочной железы с дефицитом р53. Более того, дефицит Pip4k2a и Pip4k2b резко снижает образование опухолей и увеличивает выживаемость без опухолей у мышей, лишенных p53. Но в то время было неясно, как именно PI5P4K способствовали росту раковых клеток с дефицитом p53.
Новое исследование проливает свет на этот вопрос, предполагая, что эти ферменты повышают способность раковых клеток адаптироваться к нехватке питательных веществ, обычно обнаруживаемой в микросреде опухоли. В совокупности исследования показывают, что ингибиторы PI5P4K могут эффективно лечить рак с мутациями в p53, препятствуя аутофагии.
Однако необходимы дополнительные исследования, чтобы проанализировать различные роли PI5P4K и их взаимосвязь с p53 в метаболизме опухоли.
Лаборатория Эмерлинга в настоящее время сосредоточена на определении роли ферментов PI5P4K в опухолях с дефицитом p53, особенно в подгруппе рака молочной железы с тройным отрицательным результатом, что связано с плохим прогнозом из-за отсутствия эффективных таргетных методов лечения.
«Учитывая высокую частоту мутаций p53 при раке человека и то, насколько сложно напрямую воздействовать на p53 с помощью лекарств, наши результаты предоставляют жизненно важную информацию для разработки эффективных ингибиторов PI5P4K для рака с мутантным p53», — говорит Эмерлинг. «Эти ферменты очень легко поддаются действию лекарств, поэтому интересно думать, что нацеливание на них с помощью новых соединений может быть эффективным лечением рака и других состояний, связанных с аутофагией."