Новый подход к голоданию опухолей с дефицитом p53: белки, которые позволяют клеткам выжить в результате голодания, могут быть ключевыми мишенями для лечения рака

Новый подход к голоданию опухолей с дефицитом p53: белки, которые позволяют клеткам выжить в результате голодания, могут быть ключевыми мишенями для лечения рака

Исследователи Sanford Prebys Medical Discovery Institute (SBP) недавно обнаружили альтернативный метаболический путь, который может использоваться раковыми клетками, чтобы выжить при недостатке питательных веществ. Как сообщалось 3 мая в журнале Molecular Cell, два белка, принадлежащих к семейству ферментов PI5P4K — PI5P4K? и PI5P4K? — имеют решающее значение для процесса, называемого аутофагией, который обеспечивает питательными веществами голодающие клетки за счет рециркуляции клеточных компартментов. По словам авторов, нацеливание этих белков на нарушение аутофагии в раковых клетках является захватывающей терапевтической стратегией, которая может минимизировать токсичность.
«Важность этого альтернативного пути остается неясной с момента открытия этих ферментов лабораторией Льюиса Кэнтли 20 лет назад», — говорит старший автор исследования Брук Эмерлинг, доктор философии.D., доцент программы по метаболизму рака и сигнальным сетям в SBP. «Наше исследование определяет новый регуляторный шаг в процессе аутофагии и проливает свет на противораковый потенциал ингибиторов PI5P4K."

Переживание стресса
Клетки, лишенные питательных веществ, могут поддерживать достаточный уровень энергии за счет разложения и утилизации ненужных или дисфункциональных клеточных компонентов.

Этот механизм выживания, известный как аутофагия, также играет ключевую роль в различных процессах, таких как развитие и старение, и часто нарушается при различных заболеваниях, включая нейродегенеративные расстройства, миопатии скелетных мышц, болезни сердца, болезни печени и рак.
Во время аутофагии клеточные компоненты, такие как аномальные молекулы или поврежденные органеллы, сначала изолируются в пузырьках, известных как аутофагосомы. Эти везикулы затем сливаются с органеллами, называемыми лизосомами, которые содержат ферменты, расщепляющие различные молекулы.

Несмотря на то, что жесткий контроль аутофагии является ключом к выживанию, относительно мало известно о сигнальных молекулах, которые регулируют этот важный процесс.

В новом исследовании Эмерлинг и Льюис Кэнтли, доктор философии.D., из Медицинского колледжа Weill Cornell обнаружил, что семейство ферментов PI5P4K, биологические функции которых ранее были неясны, играет решающую роль в аутофагии во время метаболического стресса. Делеция генов, кодирующих два наиболее активных фермента этого пути, Pip4k2a и Pip4k2b, в печени мышей вызвала накопление липидных капель и аутофагических пузырьков во время голодания.

Подобные изменения наблюдались у голодных по питательным веществам червей, лишенных ортолога PI5P4K.
Дополнительные эксперименты показали, что вызвало эти дефекты аутофагии. Клетки, лишенные питательных веществ, лишенные Pip4k2a, Pip4k2b и белка-супрессора опухолей p53, показали доказательства того, что аутофагосомы не могут успешно сливаться с лизосомами.

Это нарушение уменьшило поступление питательных веществ, таких как глутатион и аминокислоты, в дополнение к ключевым клеточным метаболитам, включая ацетил-КоА. «Взятые вместе, результаты показывают новый эволюционно законсервированный путь, который увеличивает способность многоклеточных организмов переваривать липиды и выживать при голодании в периоды голодания», — говорит Эмерлинг.
Голодные опухоли

В исследовании, опубликованном в журнале Cell в 2013 году, Эмерлинг и Кэнтли обнаружили, что подмножество раковых опухолей молочной железы экспрессирует высокие уровни PI5P4K? и PI5P4K?. Они также показали, что эти ферменты необходимы для роста клеток рака молочной железы с дефицитом р53. Более того, дефицит Pip4k2a и Pip4k2b резко снижает образование опухолей и увеличивает выживаемость без опухолей у мышей, лишенных p53. Но в то время было неясно, как именно PI5P4K способствовали росту раковых клеток с дефицитом p53.

Новое исследование проливает свет на этот вопрос, предполагая, что эти ферменты повышают способность раковых клеток адаптироваться к нехватке питательных веществ, обычно обнаруживаемой в микросреде опухоли. В совокупности исследования показывают, что ингибиторы PI5P4K могут эффективно лечить рак с мутациями в p53, препятствуя аутофагии.
Однако необходимы дополнительные исследования, чтобы проанализировать различные роли PI5P4K и их взаимосвязь с p53 в метаболизме опухоли.

Лаборатория Эмерлинга в настоящее время сосредоточена на определении роли ферментов PI5P4K в опухолях с дефицитом p53, особенно в подгруппе рака молочной железы с тройным отрицательным результатом, что связано с плохим прогнозом из-за отсутствия эффективных таргетных методов лечения.
«Учитывая высокую частоту мутаций p53 при раке человека и то, насколько сложно напрямую воздействовать на p53 с помощью лекарств, наши результаты предоставляют жизненно важную информацию для разработки эффективных ингибиторов PI5P4K для рака с мутантным p53», — говорит Эмерлинг. «Эти ферменты очень легко поддаются действию лекарств, поэтому интересно думать, что нацеливание на них с помощью новых соединений может быть эффективным лечением рака и других состояний, связанных с аутофагией."

Дружественные новости