Исследование, опубликованное в журнале Nature от 27 января 2016 года, было проведено учеными из Центра психиатрических исследований Стэнли Института Броуда, Гарвардской медицинской школы и Бостонской детской больницы. Среди них старший автор Стивен МакКэрролл, директор по генетике Центра Стэнли и доцент генетики Гарвардской медицинской школы; Бет Стивенс, нейробиолог и доцент неврологии Бостонской детской больницы и член института в Брод; Майкл Кэрролл, профессор Гарвардской медицинской школы и исследователь Детской больницы; и первый автор Асвин Секар, доктор медицинских наук. студент Гарвардской медицинской школы.
Это исследование может оживить трансляционные исследования изнурительного заболевания. Шизофрения — разрушительное психическое расстройство, которым страдает примерно один процент населения и которое характеризуется галлюцинациями, эмоциональной отстраненностью и снижением когнитивных функций.
Эти симптомы чаще всего появляются у пациентов в подростковом или молодом возрасте. Шизофрения, впервые описанная более 130 лет назад, не имеет высокоэффективных методов лечения, и за последние полвека в ней было сделано несколько биологических или медицинских открытий. Летом 2014 года международный консорциум, возглавляемый исследователями из Центра Стэнли Института Броуда, выявил более 100 регионов в геноме человека, которые несут факторы риска шизофрении. Недавно опубликованное исследование сообщает об открытии конкретного гена, лежащего в основе самого сильного из этих факторов риска, и связывает его с конкретным биологическим процессом в головном мозге.
«С тех пор, как шизофрения была впервые описана более века назад, лежащая в ее основе биология была черным ящиком, отчасти потому, что было практически невозможно смоделировать заболевание на клетках или животных», — сказал МакКэрролл. «Человеческий геном открывает новый мощный путь к этой болезни. Понимание этого генетического воздействия на риск — это способ вскрыть этот черный ящик, заглянуть внутрь и начать видеть реальные биологические механизмы».«Это исследование знаменует собой решающий поворотный момент в борьбе с психическими заболеваниями», — сказал Брюс Катберт, исполняющий обязанности директора Национального института психического здоровья. "Поскольку молекулярное происхождение психических заболеваний малоизучено, фармацевтические компании стремятся разработать новые терапевтические методы очень редко. Это исследование меняет правила игры.
Благодаря этому генетическому прорыву мы наконец видим потенциал для клинических испытаний, раннего выявления , новые методы лечения и даже профилактика ».Путь к открытиюЗамечательная история открытия включала сбор ДНК у более чем 100000 человек, подробный анализ сложных генетических вариаций в более чем 65000 человеческих геномах, разработку инновационной аналитической стратегии, исследование посмертных образцов мозга сотен людей и использование модели на животных, чтобы показать, что белок иммунной системы также играет роль в мозге, о которой раньше не подозревали.
Поиск данных по всему миру находит ключ к разгадке; новое исследование раскрывает тайнуЗа последние пять лет генетики во главе с Центром психиатрических исследований Стэнли Института Броуда и его сотрудниками по всему миру собрали более 100000 образцов ДНК человека из 30 разных стран, чтобы определить участки человеческого генома, содержащие генетические варианты, повышающие риск шизофрении. . Самый сильный сигнал был на хромосоме 6, в области ДНК, давно связанной с инфекционным заболеванием, что заставило некоторых наблюдателей предположить, что шизофрения может быть вызвана инфекционным агентом.
Но исследователи понятия не имели, какой из сотен генов в регионе действительно отвечает за это и как он действует.Основываясь на анализе генетических данных, МакКэрролл и Секар сосредоточили внимание на области, содержащей необычный ген, называемый компонентом комплемента 4 (C4). В отличие от большинства генов, C4 имеет высокую степень структурной изменчивости: у разных людей разное количество копий и разные типы гена. Маккарролл и Секар разработали новый молекулярный метод для характеристики структуры гена C4 в образцах ДНК человека.
Они также измерили активность гена C4 почти в 700 посмертных образцах мозга. Они обнаружили, что структура гена C4 (ДНК) может предсказать активность гена C4 (РНК) в мозгу каждого человека — и использовали эту информацию для вывода активности гена C4 из данных генома для 65000 человек с шизофренией и без нее.
Эти данные выявили поразительную корреляцию: пациенты, у которых были определенные структурные формы гена C4, показали более высокую экспрессию этого гена и, в свою очередь, имели более высокий риск развития шизофрении.Связь причины и следствия с помощью нейробиологии
Но как именно C4 — белок, который, как известно, помечает инфекционные микробы для разрушения иммунными клетками, — влияет на риск шизофрении?Чтобы ответить на этот вопрос, потребовалось синтезировать генетику и нейробиологию.
Бет Стивенс, недавно получившая грант MacArthur «Genius Grant», обнаружила, что другие белки комплемента в иммунной системе также играют роль в развитии мозга, изучая экспериментальную модель синаптического сокращения в зрительной системе мыши. Майкл Кэрролл долгое время изучал C4 на предмет его роли в иммунных заболеваниях и разработал мышей с различным количеством копий C4.
Три лаборатории приступили к изучению роли C4 в мозге.Они обнаружили, что C4 играет ключевую роль в сокращении синапсов во время созревания мозга. В частности, они обнаружили, что C4 был необходим для другого белка (компонента комплемента, называемого C3), чтобы отложиться в синапсах, как сигнал о том, что синапсы должны быть сокращены.
Данные также предполагали, что чем больше активности C4 было у животного, тем больше синапсов было удалено в его мозгу в ключевой момент развития.Полученные данные могут помочь объяснить давнюю загадку того, почему мозг людей с шизофренией, как правило, имеет более тонкую кору головного мозга с меньшим количеством синапсов, чем у здоровых людей. Работа также может помочь объяснить, почему симптомы шизофрении появляются в позднем подростковом возрасте: человеческий мозг обычно подвергается обширной обрезке синапсов в подростковом возрасте, особенно в коре головного мозга (внешний слой мозга, отвечающий за многие аспекты познания). Чрезмерное сокращение синапсов в подростковом и раннем взрослом возрасте из-за повышенной активности комплемента (C4) может привести к когнитивным симптомам, наблюдаемым при шизофрении.
«Когда перед нами были генетические открытия, мы начали думать о возможности того, что молекулы комплемента чрезмерно маркируют синапсы в развивающемся мозге», — сказал Стивенс. «Это открытие обогащает наше понимание системы комплемента в развитии мозга и в болезнях, и мы не смогли бы совершить такой скачок без генетики. Мы далеки от лечения, основанного на этом, но интересно думать, что однажды, мы могли бы остановить процесс обрезки у некоторых людей и снизить их риск ».
Открытие пути к раннему выявлению и потенциальным методам леченияПомимо предоставления первых сведений о биологическом происхождении шизофрении, эта работа повышает вероятность того, что когда-нибудь будут разработаны методы лечения, которые могли бы «снизить» уровень синаптической обрезки у людей, у которых проявляются ранние симптомы шизофрении.
Такой подход будет кардинально отличаться от нынешних медицинских методов лечения, которые направлены только на конкретный симптом шизофрении (психоза), а не на первопричины расстройства, и которые не останавливают снижение когнитивных функций или другие симптомы болезни. Исследователи подчеркивают, что методы лечения, основанные на этих открытиях, еще долгие годы. Тем не менее, тот факт, что уже многое известно о роли белков комплемента в иммунной системе, означает, что исследователи могут использовать огромное количество существующих знаний для определения возможных терапевтических подходов. Например, препараты против комплемента уже находятся в стадии разработки для лечения других заболеваний.
«Впервые шизофрения перестала быть сплошным черным ящиком», — сказал Эрик Ландер, директор Института Броуда. «Хотя это еще только начало, мы увидели силу понимания биологического механизма заболевания в других условиях. Ранние открытия биологических механизмов рака привели к созданию множества новых методов лечения и сотням дополнительных лекарств-кандидатов. Понимание шизофрении поможет аналогичным образом ускорить прогресс в борьбе с этой разрушительной болезнью, поражающей молодежь ".
Успех этих усилий стал возможен благодаря каталитическому финансированию Центра психиатрических исследований Стэнли при Институте Броуда, и эта статья была посвящена покойному Теду Стэнли. «Благодаря благотворительности мы смогли сделать ставку на рискованную науку, которая потенциально может привести к трансформации», — сказал директор Стэнли-центра Стивен Хайман. «При поддержке покойных Теда и Вады Стэнли, ученые Броуда могут свободно объединять людей, возможности и ресурсы инновационными способами в беспрецедентных темпах».«В этой области науки нашей мечтой было найти механизмы болезни, которые приводят к новым видам лечения», — сказал МакКэрролл. «Эти результаты показывают, что можно перейти от генетических данных к новому взгляду на то, как развивается болезнь, — то, что было очень необходимо».Видео: https://www.youtube.com/watch?v=s0y4equOTLgfeature=youtu.be