Рассматриваемый подтип рака груди обычно называют «HER2-положительным»; это подгруппа заболевания, поражающего примерно одного пациента из четырех, при котором опухолевые клетки сверхэкспрессируют сигнальный белок, называемый HER2. Препарат-блокбастер Герцептин является препаратом первой линии для многих женщин с HER2-положительным раком молочной железы, но в большинстве случаев устойчивость к лечению развивается в течение года. Прогноз для пациентов с HER2-положительным раком груди хуже, чем для пациентов с другими подтипами заболевания.В статье, опубликованной в журнале Nature Chemical Biology, группа из нескольких учреждений, возглавляемая профессором CSHL Николасом Тонксом, сообщает, что она нашла средство ингибирования другого белка, называемого PTP1B, экспрессия которого также активируется при HER2-положительном раке молочной железы.
Они показывают, что PTP1B играет критическую роль в развитии опухолей, в которых передача сигналов HER2 является аберрантной. Следовательно, PTP1B может быть терапевтической мишенью для лечения заболевания.Когда они лечили мышей, моделирующих HER2-положительный рак молочной железы, лекарством-кандидатом под названием MSI-1436 (также называемым тродускемином), Тонкс и его коллеги не только ингибировали передачу сигналов PTP1B, но и белки HER2.«Результатом стало значительное подавление роста опухоли и предотвращение метастазов в легкие в HER2-положительных моделях рака груди на животных», — отмечает Навасона Кришнан, доктор философии, научный сотрудник лаборатории Тонкс, проводивший множество экспериментов. и является ведущим автором статьи, сообщающей о результатах.
Доктор Тонкс открыла PTP1B около 25 лет назад. Это фермент — один из «суперсемейства» из 105, называемых протеинтирозинфосфатазами (PTP), который выполняет важную биохимическую задачу по удалению фосфатных групп из аминокислот, называемых тирозинами, в других белках.
Добавление и удаление фосфатов является одним из основных способов передачи сигналов между белками.PTP1B в течение многих лет был объектом интереса разработчиков лекарств.
Он хорошо известен как так называемый отрицательный регулятор действия инсулина — антагонист передачи сигналов инсулина, а также сигналов лептина, гормона, который помогает регулировать аппетит. Лекарства, которые могут блокировать или ингибировать действие PTP1B, обладают огромным потенциалом в борьбе с диабетом и ожирением. Однако свойства молекулы — в частности, в том, что касается заряда ее активного центра — заблокировали потенциальных разработчиков ингибиторов.
В новой статье Тонкс и соавторов важно выявить альтернативный сайт связывания, называемый аллостерическим сайтом, который не представляет биохимических трудностей, которые создает основной, или «каталитический» сайт связывания. Именно этот аллостерический сайт является мишенью для лекарственного препарата-кандидата тродускемина.Позже в этом году начнутся ранние испытания этого препарата на людях, совместные усилия CSHL и клиницистов онкологического центра Монтера еврейской больницы Норт-Шор-Лонг-Айленд.
Доктор Тонкс и CSHL имеют доли в совместном предприятии DepYmed Inc. в партнерстве с Ohr Pharmaceutical (NasdaqCM: OHRP). Предприятие стремится разработать тродускемин и родственные ему аналоги.