Согласно новому исследованию, проведенному Гарвардской медицинской школой и Бостонской детской больницей, по мере нашего роста клетки нашего мозга развивают разные геномы друг от друга.Исследование, опубликованное 2 октября в Science, впервые показывает, что мутации в соматических клетках, то есть в любой клетке тела, кроме сперматозоидов и яйцеклеток, в значительном количестве присутствуют в мозге здоровых людей. Это открытие закладывает основу для изучения роли этих пост-концептуальных мутаций в развитии человека и болезнях.«В последнее время многие люди спрашивают, вносят ли соматические мутации вклад в ряд нейроразвивающих и нейродегенеративных заболеваний, но они не могли ответить на этот вопрос из-за ограничений технологии», — сказал соавтор исследования Питер Парк, научный сотрудник. профессор биомедицинской информатики HMS.
Исследовательская группа смогла продвинуться вперед в решении проблемы, объединив секвенирование одноклеточного генома со строгими методами анализа данных.Исследователи уже обнаружили, что соматические мутации чаще возникают в генах, которые нейрон использует больше всего.
Они также смогли отследить клоны клеток мозга на основе паттернов мутаций.«Эти мутации — прочная память о том, откуда взялась клетка и чем она занималась», — сказал соавтор исследования, Кристофер А. Уолш, профессор педиатрии и неврологии HMS Bullard и руководитель отдела генетики и неврологии. Геномика в Детском центре Бостона. «Эта работа является доказательством принципа того, что если бы мы захотели и если бы у нас были неограниченные ресурсы, мы могли бы фактически расшифровать всю модель развития человеческого мозга».
«Я считаю, что этот метод также многое расскажет нам о здоровом и нездоровом старении, а также о том, что отличает наш мозг от мозга других животных», — добавил Уолш.Принимая историю
Зародышевые или наследственные мутации взяли на себя большую часть вины за возникновение заболеваний и расстройств мозга, включая болезнь Альцгеймера, аутизм и шизофрению. Роль ненаследственных мутаций в соматических клетках была более туманной. До недавнего времени ученые даже не знали, существуют ли они в мозгу в достаточно больших количествах, чтобы иметь значение.«Одноклеточная технология была необходима для их обнаружения», — сказал Уолш.
Уолш, Парк и его команда изучали особый вид соматических мутаций, называемых однонуклеотидными вариантами.
Каждый вариант может встречаться всего в нескольких клетках или даже только в одной, поэтому их может быть трудно обнаружить с помощью анализов секвенирования всего генома, которые в среднем составляют сотни тысяч клеток. Секвенирование отдельных клеток позволяет выявить редкие мутации.
Обратной стороной является то, что секвенирование генома одной клетки стоит столько же, сколько и секвенирование генома всего человека. Работая в рамках этого ограничения, исследователи смогли секвенировать 36 нейронов, взятых из коры головного мозга трех умерших людей без заболеваний головного мозга в возрасте 15, 17 и 42 лет.Исследователи обнаружили, что каждый нейрон содержал около 1500 однонуклеотидных вариантов.Для каждого человека исследователи сравнили генетические последовательности нейронов друг с другом и с клетками сердца человека.
Это позволило им начать выяснять, какие мутации разделяют нейроны, а какие можно найти в других частях тела. Затем они провели тесты в нескольких частях мозга, чтобы увидеть, сколько клеток в каждой области несли те же мутации, что и нейроны, которые они секвенировали.
Группирование нейронов на основе их мутаций дало ключ к разгадке клеточной истории, потому что нейроны, у которых были общие мутации, вероятно, произошли от одного и того же предка стволовых клеток. Если только несколько клеток разделяли мутацию, они, вероятно, принадлежали к линии, которая разделилась совсем недавно.
«Если мутация возникла очень рано, она будет присутствовать как внутри, так и за пределами мозга. Или, если она возникнет позже, она будет в определенных частях мозга, а не в других», — сказал Уолш. «Мы смотрим на запись серии делений клеток, которые привели к образованию мозга».Основываясь на паттернах мутаций, а также на расположении в головном мозге, некоторые клоны нейронов можно проследить до определенного дня во время эмбрионального развития.
Используйте это и потеряйтеМногие явления могут вызывать соматические мутации. Ультрафиолет вызывает их попадание в клетки кожи.
Ошибки в репликации ДНК вызывают их быстрое деление в раковых клетках.«То, что мы обнаружили в мозге, не было ни тем, ни другим», — сказал Уолш. «Мы думали, что доминирующим источником мутации будет неправильная репликация ДНК, и были удивлены, обнаружив, что вместо этого это неправильное выражение ДНК».
Анализ данных Парка показал, что гены с наибольшим количеством мутаций, как правило, чаще всего используются в головном мозге.«Люди любят говорить о вашем мозге:« Используй его или потеряй ». К сожалению, мы обнаружили, что есть определенный элемент «используй и потеряй», — сказал Уолш. «Каждый раз, когда вы включаете ген, существует по крайней мере некоторый уровень риска».Полученные данные заставляют команду задаться вопросом, накапливаются ли соматические мутации с возрастом и могут ли они способствовать нейродегенерации. Они планируют исследовать, как, когда и почему эти мутации возникают в головном мозге; выяснить, является ли разнообразие мутаций вредным или защитным; определить, меняется ли частота мутаций от человека к человеку; и изучить дополнительные типы соматических мутаций в головном мозге и других тканях.
Помогая раскрыть роль соматических мутаций в мозге, Парк постепенно воспринял знание о том, что наш мозг содержит множество генетических вариаций.«У меня полно мутаций, но я хожу довольно здоровым», — сказал Парк. «Это просто показывает, что мы многого не понимаем».