Идентифицированные белки, Dnmt3a y Dnmt3b, имеют решающее значение для самообновления стволовых клеток кожи, поскольку они запускают первый этап генетической программы этих клеток. «Без них эта программа не активируется, и стволовые клетки разрушаются и исчезают из тканей», — объясняет Сальвадор Аснар Бенита, руководитель лаборатории стволовых клеток и рака в IRB Barcelona.
Лоренцо Ринальди, аспирант "la Caixa" и первый автор исследования, идентифицировал все области генома, которые содержат эти белки. Ринальди заметил, что эти два белка проявляют свою активность в отношении энхансеров генов и суперэнхансеров — областей, далеких от генов, которые могут увеличивать скорость транскрипции генов до 200 раз — среди других областей.
«Было удивительно видеть, что два белка, которые всегда были связаны с репрессией генов посредством метилирования ДНК, активируются в наиболее транскрипционно активных областях стволовых клеток. Мы никогда не наблюдали эту активность, потому что не могли изучить глобальное распределение Dnmt3a и Dnmt3b на геномном уровне. Благодаря достижениям в методах секвенирования, все больше исследователей наблюдают именно за механизмом, который мы описали », — объясняет Ринальди.
Из 12000 генных энхансеров в геноме около 300 являются суперэнхансерами, связанными со стволовыми клетками. Два белка осуществляют свою функцию в этих областях, чтобы вызвать приближение. 1000 генов, необходимых для самообновления стволовых клеток. Путем метилирования суперенхансера эти белки запускают первый этап механизма, который приводит к усиленной экспрессии этих важных генов стволовых клеток.
Связь с раком
Есть различные особенности, связанные с раковыми клетками. Среди них, во-первых, эти клетки обнаруживают измененное метилирование ДНК.
Во-вторых, энхансеры генов сильно мутированы не только в телах самих генов. Эти наблюдения стали возможными благодаря массовому секвенированию геномов опухолевых клеток.
В-третьих, эти два белка, Dnmt3a и Dnmt3b, изменены во многих типах опухолей, таких как те, которые встречаются при лейкемии, легких и толстой кишке.
«Каждый из этих трех компонентов связан с развитием различных видов рака. Учитывая, что эти белки активируют усилители экспрессии генов посредством метилирования ДНК, мы полагаем, что было бы интересно изучить их на раковых клетках, чтобы определить, участвуют ли они в развитии опухоли », — заключает доктор.
Азнар Бенита.
Исследование финансировалось Министерством экономики и конкурентоспособности Испании и ЕФРР. Доктор.
Лаборатория Азнара Бениты также поддерживается Европейским советом по исследованиям (ERC), Всемирным фондом исследований рака, Fundacio Marato de TV3, Fundacion Vencer el Cancer, Fundacion Botin и правительством Каталонии.