Теперь новое исследование, проведенное с использованием мышей, демонстрирует, как врачи однажды могут лучше регулировать эти терапевтические микробы, заставляя их реагировать на температуру. Например, если искусственно созданные бактерии вводили пациенту с заболеванием, врачи теоретически могли бы дать указание бактериям выпускать лекарство только в интересующее место и нигде в организме, используя ультразвук для мягкого нагрева ткани. .«Бактерии можно сконструировать так, чтобы они действовали как специальные агенты, борющиеся с болезнями в нашем организме», — говорит Михаил Шапиро из Калифорнийского технологического института, доцент кафедры химической инженерии и главный исследователь Heritage, чья общая цель исследования состоит в создании новых способов визуализации и контроля клеток — бактериальных клетки и клетки человека — в лечебных целях. «Мы строим рации для ячеек, чтобы мы могли их слушать и разговаривать».Шапиро является главным исследователем статьи о новом исследовании, опубликованной 14 ноября в журнале Nature Chemical Biology. Соавторы — Дэн Пиранер и Мохамад Абеди, аспиранты лаборатории Шапиро.
Исследование также показывает, как эти искусственно созданные бактерии, попав в организм пациента, можно запрограммировать на прекращение приема терапевтического средства или на самоуничтожение, если температура пациента поднимается из-за лихорадки. Лихорадка может сигнализировать о том, что терапия не работает, и поэтому в интересах пациента прекратить свою активность бактерии.В другом применении технологии исследователи продемонстрировали, как бактерии могут уничтожать себя, как только они покидают тело пациента через дефекацию.
Более низкая температура снаружи тела хозяина будет сигналом сконструированным бактериям активировать генетический переключатель уничтожения, тем самым снимая опасения по поводу генетически измененных микробов, распространяющихся в окружающей среде.«Мы можем использовать эти термовыключатели в бактериях для управления разнообразным поведением», — говорит Шапиро.Стратегия использования искусственно созданных бактерий для борьбы с болезнями — часть развивающейся области, называемой микробной терапией — показала некоторые перспективы на животных моделях и на людях. Предыдущие исследования показали, что некоторые бактерии естественным образом проникают в места опухоли, потому что они предпочитают среду с низким содержанием кислорода.
Исследования показали, что эти бактерии могут быть направлены на высвобождение лекарства на опухоли, такого как разрушающий опухоль лекарственный препарат гемолизин. Другие исследования показали, что бактерии, вводимые в кишечник, могут выделять молекулы, уменьшающие воспаление. Но эти бактерии могут попасть в другие части тела, а не только на интересующие участки.Метод, разработанный лабораторией Шапиро, решает эту проблему, обеспечивая механизм, с помощью которого бактерии могут быть проинструктированы направлять лекарства только в определенное анатомическое место.
Идея состоит в том, что генно-инженерные бактерии активируют свою терапевтическую программу при определенной температуре, индуцируемой с помощью ультразвуковых инструментов, которые мягко нагревают ткани с точностью до миллиметра. Теоретически врач может ввести больному раком генетически измененные бактерии, а затем, сфокусировав ультразвук на месте опухоли, заставить бактерии бороться с опухолью.«Мы можем пространственно и временно контролировать активность бактерий», — говорит Абеди. «Мы можем общаться с ними и сообщать им, когда и где что-то нужно сделать».Чтобы создать терморегулируемые бактерии, команде сначала нужно было найти кандидатов на генетические переключатели, активность которых зависит от изменений температуры.
В конечном итоге они определили двух кандидатов. Первый — это белок бактерий сальмонеллы, а второй происходит от бактериального вируса, называемого бактериофагом. Оба белка связываются с ДНК, чтобы включить или выключить генетическую цепь в ответ на температуру.
Затем ученые использовали технику белковой инженерии — «направленную эволюцию», впервые предложенную Фрэнсис Арнольд из Калифорнийского технологического института, — чтобы разработать белки в лаборатории и настроить их температуру переключения. Например, белок сальмонеллы изначально активировался при температуре от 42 до 44 градусов по Цельсию. Используя направленную эволюцию, ученые создали версии с температурами активации от 36 до 39 градусов по Цельсию.
Когда эти генетические переключатели используются для контроля экспрессии терапевтических белков, они могут действовать как терморегуляторы, чтобы включать или выключать терапию при заданной температуре.«Когда мы думали о том, как заставить бактерии определять температуру, мы смотрели на природу и нашли несколько систем, в которых бактерии могут это делать», — говорит Пиранер. «Мы протестировали производительность, нашли те, у которых были лучшие характеристики переключения.
Затем мы обнаружили, что они могут быть настроены и усилены. Все началось с того, что дала нам природа, а инженерия прошла до конца. . "