«Наш результат APOA5 говорит нам, что помимо уровней ЛПНП, которые, как известно, способствуют риску сердечного приступа, важную роль также играют нарушения метаболизма триглицеридов», — сказал Секар Катиресан, старший автор исследования, ассоциированный член и директор Broad профилактической кардиологии в Массачусетской больнице общего профиля. "Это дает нам важное окно в биологию болезни, а также предлагает новые возможности для терапевтического развития."
Есть поразительные параллели между работой Катиресана и аналогичным исследованием, проведенным более 40 лет назад и опубликованным в 1973 году. В ходе этого исторического исследования, которое возглавили Джозеф Голдштейн и его коллеги, было обследовано несколько сотен человек из Сиэтла, штат Вашингтон, которые перенесли сердечный приступ в возрасте до 60 лет.
Изучая уровни липидов в крови, Гольдштейн и его команда определили высокий уровень общего холестерина как серьезную аномалию, связанную с ранним сердечным приступом. Эта работа подтолкнула десятилетия исследований, пытающихся выяснить роль ЛПНП, основного переносчика холестерина в кровотоке, в возникновении атеросклероза — прогрессирующего накопления жирового материала в стенках кровеносных сосудов, что может привести к сердечному приступу. Это также привело к присуждению Нобелевской премии Гольдштейну и его коллеге Майклу Брауну. Интересно, что в основополагающей работе 1973 года второй наиболее частой аномалией, наблюдаемой Голдштейном и его коллегами, был повышенный уровень триглицеридов в крови.
Помимо подчеркивания роли высоких триглицеридов в риске сердечного приступа, Катиресан и его коллеги также обнаружили, что вредные мутации рецепторов ЛПНП более распространены, чем считалось ранее — примерно в два раза чаще, чем предполагалось в исследовании Goldstein.
«В 1973 году работа Гольдштейна научила нас, какие типы липидов в крови наиболее важны для риска раннего сердечного приступа», — сказал Катиресан. "Теперь, после секвенирования всех генов в геноме, мы можем напрямую указать на конкретные гены, которые являются наиболее важными. Между наблюдениями 40-летней давности и сегодняшними наблюдениями наблюдается удивительная согласованность."
Сердечные приступы чрезвычайно распространены. В США кто-то страдает от одного примерно каждые 34 секунды. Несмотря на то, что это заболевание широко распространено, оно имеет тенденцию проявляться в более позднем возрасте. Только около 5 процентов людей, страдающих сердечным приступом, делают это в относительно молодом возрасте — до 50 лет для мужчин и до 60 лет для женщин.
К сожалению, первым признаком болезни в этом меньшинстве часто является разрушительный сердечный приступ, наносящий значительный ущерб сердцу и приводящий к тяжелой инвалидности, даже к смерти.
Катиресан давно интересовался генетикой сердечного приступа с ранним началом. В своей текущей работе он и его коллеги провели крупномасштабное исследование на основе секвенирования ДНК, сосредоточив внимание исключительно на кодирующей белок части генома, называемой экзомом.
Они проанализировали экзомы примерно 10 000 человек, половина из которых перенесла ранний сердечный приступ, а половина — нет.
Используя этот подход, основанный на экзомах, исследователи сосредоточили внимание на двух генах, LDLR и APOA5.
Их результаты, указывающие на роль нескольких редких мутаций в гене рецептора ЛПНП (ЛПНП) в раннем сердечном приступе, подтверждают то, что уже хорошо известно из десятилетий исследований: высокий уровень ЛПНП, так называемого «плохого» холестерина, является причиной сердечного приступа. ключевой фактор риска, повышающий риск сердечного приступа. Второе важное открытие — доказательства связи редких мутаций в гене APOA5, кодирующем аполипопротеин, и раннем сердечном приступе — подчеркивает роль уровней триглицеридов в сердечном приступе. Катиресан и его коллеги обнаружили, что люди, несущие мутации APOA5, имеют более высокий уровень триглицеридов в крови и примерно в два раза повышенный риск сердечного приступа.
Хотя APOA5 ранее был вовлечен в это состояние, потребовалось разрешение крупномасштабного секвенирования ДНК, чтобы окончательно установить связь между APOA5 и риском сердечного приступа.
«Мы просто не смогли бы установить эту важную связь без нашего тщательного и дисциплинированного подхода к секвенированию всего экзома и последующему анализу данных», — сказала Стейси Габриэль, соавтор исследования Nature и директор Genomics Platform Института Броуда.
Эта работа указывает на несколько особенностей, которые являются ключевыми для успешных исследований по секвенированию, направленных на поиск редких вариаций (или «вариантов») в геноме.
К ним относятся важность больших размеров выборки, чтобы помочь отличить вредные генетические варианты от доброкачественных (обычно тысячи случаев и контролей), а также точный статистический анализ, включая так называемые «тесты агрегирования», которые позволяют проводить комбинированный анализ нескольких отдельных редких вариантов. в том же гене.
Вместе с его недавним открытием другого гена аполипопротеина, APOC3, который также влияет на уровни триглицеридов и сердечные заболевания, результаты Катиресана указывают на важную роль триглицеридов в влиянии на риск сердечного приступа — то, что до недавнего времени в значительной степени игнорировалось.
В дополнение к новому свету на биологию болезней, работа также предлагает потенциальный путь для будущего терапевтического развития сердечных заболеваний.