Однако они отмечают, что эти эффекты Wnt5a блокировались гуманизированными моноклональными антителами, специфичными для ROR1, называемыми цирмтузумабом (или UC-961), которые подавляли рост и распространение клеток CLL как в клеточных линиях, так и в мышиных моделях лейкемии. Результаты опубликованы в декабре. 21, 2015 выпуск журнала клинических исследований.
Хотя результаты сделаны на клетках лейкемии, исследователи заявили, что исследование имеет значение для пациентов с другими видами рака, включая опухоли солидных тканей.
ROR1 и ROR2 считаются «сиротскими рецепторами», которые экспрессируются в основном во время эмбрионального развития. Экспрессия этих белков, особенно ROR1, подавляется во время развития плода и незначительна в нормальных тканях взрослого человека. Однако ХЛЛ и многие раковые образования солидных тканей повторно экспрессируют эти орфанные рецепторы.
«Наши результаты показывают, что ROR1 и ROR2 объединяются, чтобы стимулировать рост опухолевых клеток и метастазирование в ответ на Wnt5a, который, по-видимому, чрезмерно экспрессируется у пациентов с ХЛЛ и может действовать как фактор выживания / роста для лейкозных клеток.
Блокируя способность Wnt5a стимулировать опухолевые клетки, цирмтузумаб может подавлять рост и распространение раковых клеток », — сказал старший автор Томас Дж. Киппс, доктор медицинских наук, председатель отделения онкологических исследований Эвелин и Эдвин Таш и заместитель директора по исследованиям онкологического центра Мура.
"Теперь мы лучше понимаем, как цирмтузумаб действует против лейкозных клеток. Это должно помочь найти лучшие способы лечения пациентов с другими видами рака с помощью цирмтузумаба, который в настоящее время оценивается в рамках фазы I клинических испытаний для пациентов с ХЛЛ."
Документ JCI следует за рядом фундаментальных открытий, опубликованных Киппсом и его коллегами за последние годы:
В 2008 году они сообщили, что пациенты, вакцинированные их собственными лейкозными клетками, могут вырабатывать антитела против ROR1, некоторые из которых обладают способностью снижать выживаемость лейкозных клеток.
Они обнаружили ROR1 на лейкозных клетках, но не на всех исследованных нормальных тканях взрослого человека.
В 2012 году они сообщили об обнаружении ROR1 при многих различных типах рака, особенно при раковых заболеваниях, которые кажутся менее дифференцированными и с большей вероятностью распространяются на другие части тела. Поскольку этот белок не был обнаружен в нормальных тканях взрослого человека, эти результаты сделали ROR1 новой мишенью для исследований противораковых препаратов.
В июне 2013 года они связали ROR1 с процессом, используемым на раннем этапе развития, предположив, что раковые клетки захватывают эмбриологический процесс, называемый эпителиально-мезенхимальным переходом, для более быстрого распространения или метастазирования.
В январе 2014 года они сообщили, что экспрессия ROR1 привела к более быстрому развитию и более агрессивной форме ХЛЛ у мышей.
В сентябре 2014 года они начали фазу 1 клинических испытаний на людях нового моноклонального антитела для пациентов с ХЛЛ.
Препарат под названием цирмтузумаб нацелен на ROR1 в раковых клетках в целом и в раковых стволовых клетках в частности. Испытания безопасности продолжаются.
В ноябре 2014 года они описали клеточные эксперименты, показывающие, что цирмтузумаб также может быть эффективным против раковых стволовых клеток, которые, по-видимому, ответственны за рецидив и распространение рака после традиционной терапии.
Последнее исследование более точно определяет критическую роль ROR1 и ROR2 в развитии рака. Оба являются эволюционно консервативными белками, обнаруженными у многих видов и наиболее активными на ранних стадиях эмбриогенеза, когда клетки мигрируют, чтобы сформировать органы и части тела.
Отсутствие того или другого во время этого процесса приводит к серьезным аномалиям развития.
Низкие уровни ROR2 остаются в некоторых тканях взрослых, но ROR1 обнаруживается только в раковых клетках. Исследователи обнаружили, что в ответ на передачу сигналов Wnt5a ROR1 и ROR2 объединяются, чтобы сигнализировать о росте и миграции раковых клеток.
Такая миграция способствует распространению рака, вызывая метастазы, на которые приходится 90 процентов смертей, связанных с раком.
Но лечение мышей цирмтузумабом нарушило этот процесс, препятствовало приживлению лейкозных клеток и замедлило или остановило распространение болезни.