По словам старшего исследователя исследования Мунисвами Мадеша, доктора философии, доцента Центра трансляционных исследований и Департамента медицинской генетики и молекулярной биохимии в LKSOM, то, как различные компоненты MCU собираются и функционируют как единое целое, было загадкой. Однако знание того, как они объединены, жизненно важно для понимания активности MCU.
«Митохондрии поглощают кальций в клетке через унипортер», — пояснил доктор Мадеш. «Этот процесс необходим для выживания клеток. Когда поглощение кальция митохондриями не удается, начинается процесс внутриклеточной деградации, известный как аутофагия». Аутофагия позволяет клеткам балансировать источники энергии во время стресса и запускается избыточным кальцием и вызванным кальцием окислительным стрессом, факторами, которые также могут активировать пути гибели клеток.В новом исследовании, опубликованном 12 мая в журнале Cell Reports, доктор Мадеш и его коллеги показывают, что MCUR1, унипортерный регулятор, действует как каркас для комплекса MCU, связываясь как с MCU, так и с белком, известным как основной регулятор MCU (EMRE). ). MCU и EMRE работают в тандеме, чтобы защитить клетки от перегрузки кальцием, с чем они не могли бы справиться без координирующей роли MCUR 1. У мышей, лишенных MCUR1, наблюдались нарушения поглощения кальция митохондриями, что привело к митохондриальному биоэнергетическому кризису, при котором выработка клеточной энергии была недостаточной. уменьшенный.
В эндотелиальных клетках сосудов исследователи смогли показать, что потеря MCUR1 приводит, в частности, к уменьшению миграции клеток и увеличению аутофагии. Миграция эндотелиальных клеток необходима для роста новых кровеносных сосудов.
«MCUR1 выступает в роли хореографа, объединяя структурные компоненты комплекса MCU», — пояснил доктор Мадеш. «Эта роль MCUR1, вероятно, имеет важное значение для улучшения нашего понимания заболеваний, в которых дисфункция митохондрий является центральной особенностью».Перегрузка кальцием и нарушение функции митохондрий являются основными причинами повреждения клеток во время сердечного приступа и инсульта, и они являются важными факторами повреждения клеток при нейродегенеративном заболевании. Неизвестно, участвуют ли мутации, влияющие на функцию MCUR1, в митохондриальных нарушениях, наблюдаемых при этих заболеваниях.Д-р Мадеш и его коллеги планируют затем исследовать эффекты активации MCUR1 низкими молекулами.
Сборка комплекса MCU нарушается мутациями в связывающих областях MCUR1 / MCU. Однако небольшие молекулы могут способствовать сборке комплекса MCU, несмотря на наличие этих мутаций. Теоретически терапевтическое применение MCUR1 может увеличить усвоение кальция и восстановить клеточные уровни энергии.
Однако, по словам доктора Мадеша, «тонкая настройка уровня активности MCUR1 будет иметь ключевое значение. Поглощение кальция митохондриями имеет важное значение, но индуцирование перегрузки кальцием в органеллах может иметь серьезные последствия для функции и выживания клеток».