Первая линия защиты иммунной системы от патогенов — это врожденный иммунитет. В его основе лежат специализированные сенсорные белки — рецепторы.
Эти рецепторы обнаруживают чужеродные структуры, например, компоненты клеточной стенки бактерий или генетический материал вирусов. Клеточная молекула, известная как cGAS, действует как датчик генетического материала.
Когда cGAS обнаруживает вирусную ДНК, датчик немедленно подает сигнал тревоги. Начинается каскад, во время которого активируется иммунная система, и клетка и ее соседи вооружаются против вирусной инфекции.
Ученые из больницы Боннского университета сыграли важную роль в более ранних работах по точному описанию этого каскада.ДНК многих вирусов двухцепочечная: она состоит из двух нитей, намотанных друг на друга, как два скрученных вместе кабеля.
На сегодняшний день считается, что cGAS может идентифицировать только такую двухцепочечную ДНК. Напротив, генетический материал ретровирусов, таких как ВИЧ-1, состоит из РНК.
РНК тесно связана с ДНК, однако у ретровирусов она всегда одноцепочечная. Если ретровирусы размножаются в клетках человека, РНК «транскрибируется» в ДНК. Но тогда он тоже одноцепочечный. Не менее большим сюрпризом стало открытие, что cGAS также активируется вирусом HI 1.
Скрученная ДНКРазличные рабочие группы недавно сделали первый шаг к объяснению: они смогли показать, что одноцепочечная ДНК может образовывать так называемые «шпильки» — аналогично тому, как один кабель может закручиваться вокруг себя так, что он похож на два. кабели скручены друг вокруг друга.
Таким образом, структуры ДНК этого типа образуют короткие двойные цепи, которые обнаруживаются датчиком cGAS.«Шпильки, которые могут образовываться в случае ВИЧ-1, на самом деле слишком короткие, чтобы их можно было обнаружить с помощью cGAS», — говорит д-р Мартин Шлее. Старшим автором исследования является научный сотрудник Института клинической химии и клинической фармакологии больницы Боннского университета.
Вместе с партнерами по сотрудничеству из Бонна, Мюнхена и Эрлангена его рабочая группа теперь смогла показать, почему это, тем не менее, работает: в дополнение к короткому двухцепочечному элементу cGAS также обнаруживает специальные строительные блоки в нескрученных, одноцепочечных кусок, известный как гуанозины. В результате клеточный ответ значительно увеличивается. «Если мы удалим гуанозины из этих структур, клетка больше не сможет реагировать на одноцепочечную ДНК», — объясняет ведущий автор исследования Анна-Мария Герцнер. «Напротив, если мы добавляем дополнительные гуанозины, клетки реагируют сильнее».Как вирусы ВИЧ-1 обходят иммунную системуИнтересно, что в ДНК, которая развивается во время ВИЧ-1-инфекции, особенно не хватает гуанозинов. «Похоже, что вирусы ВИЧ-1 были выбраны иммунной системой для удаления гуанозинов из их ДНК», — говорит профессор доктор Гюнтер Хартманн, директор Института клинической химии и клинической фармакологии, а также представитель кластера передовых технологий ImmunoSensation. «Таким образом, они могут частично избежать обнаружения клеткой».
Новая работа Массачусетского технологического института (MIT) в Бостоне показывает, что это обнаружение ДНК на самом деле имеет большое клиническое значение. Есть люди, инфицированные ВИЧ-1, которые подавляют вирус настолько хорошо, что его уже невозможно обнаружить. Определенные иммунные клетки этих так называемых «элитных контролеров» накапливают столько ДНК вируса HI, что их, тем не менее, можно обнаружить — возможно, через оставшиеся гуанозины.
Они вызывают настолько сильный иммунный ответ, что вирус постоянно подавляется. Таким образом, генетический материал ВИЧ-1, по-видимому, также обнаруживается в этих иммунных клетках с помощью механизма, открытого доктором Мартином Шли и его коллегами.
