Ген, называемый паркин, выполняет по крайней мере две жизненно важные функции: он маркирует поврежденные белки, чтобы клетки могли избавиться от них, прежде чем они станут токсичными, и считается, что он играет ключевую роль в удалении поврежденных митохондрий из клеток.
«Старение является основным фактором риска развития и прогрессирования многих нейродегенеративных заболеваний», — сказал Дэвид Уокер, доцент кафедры интегративной биологии и физиологии Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе и старший автор исследования. "Мы думаем, что наши открытия проливают свет на молекулярные механизмы, которые связывают эти процессы."
В исследовании, опубликованном сегодня в раннем онлайн-выпуске журнала Proceedings of the National Academy of Sciences, Уокер и его коллеги показывают, что паркин может модулировать процесс старения у плодовых мух, которые обычно живут менее двух месяцев. Исследователи увеличили уровень паркина в клетках мух и обнаружили, что это увеличило продолжительность их жизни более чем на 25 процентов по сравнению с контрольной группой, которая не получала дополнительный паркин.
«В контрольной группе мухи все мертвы к 50-му дню», — сказал Уолкер. "В группе со сверхэкспрессией паркина почти половина населения все еще жива через 50 дней. Мы манипулировали только одним из примерно 15000 их генов, и все же последствия для организма серьезны."
«Просто за счет увеличения уровня паркина они живут значительно дольше, оставаясь здоровыми, активными и плодородными», — сказал Анил Рана, научный сотрудник лаборатории Уокера и ведущий автор исследования. "Это то, чего мы хотим достичь в исследованиях старения — не только для увеличения продолжительности их жизни, но и для увеличения продолжительности их здоровья."
Биологи считают, что лечение, повышающее экспрессию паркина, может замедлить начало и прогрессирование болезни Паркинсона и других возрастных заболеваний. (Если паркин кажется связанным с болезнью Паркинсона, это.
В то время как подавляющее большинство людей с этим заболеванием заболевают в пожилом возрасте, у некоторых людей, рожденных с мутацией в гене паркина, развиваются ранние симптомы, похожие на симптомы болезни Паркинсона.)
«Наше исследование может говорить нам, что паркин может быть важной терапевтической мишенью для нейродегенеративных заболеваний и, возможно, других болезней старения», — сказал Уолкер. «Вместо изучения болезней старения по отдельности — болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, рака, инсульта, сердечно-сосудистых заболеваний, диабета — мы считаем, что можно вмешаться в процесс старения и отсрочить начало многих из этих заболеваний. Мы еще не достигли этого, и это, конечно, может занять много лет, но это наша цель."
‘Мусорщики в наших камерах бастуют’
Для правильного функционирования белки должны правильно складываться, и они складываются сложным образом.
С возрастом в наших клетках накапливаются поврежденные или неправильно свернутые белки. Когда белки складываются неправильно, клеточный аппарат иногда может их восстанавливать.
Когда это невозможно, паркин позволяет клеткам избавляться от поврежденных белков, сказал Уокер, член Института молекулярной биологии Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе.
«Если белок поврежден и не подлежит восстановлению, клетка может распознать это и удалить белок, прежде чем он станет токсичным», — сказал он. "Подумайте об этом как о сотовом мусоропроводе. Паркин помогает пометить поврежденные белки для утилизации.
Это как если бы Паркин наклеивал на поврежденный белок наклейку с надписью «Degrade Me», а затем клетка избавляется от этого белка. Этот процесс, кажется, замедляется с возрастом. Когда мы стареем, мусорщики в наших камерах бастуют. Чрезмерно выраженный паркин, кажется, говорит им вернуться к работе."
Рана сосредоточилась на эффектах повышенной активности паркина на клеточном и тканевом уровнях. У мух с повышенным паркином обнаруживается меньше поврежденных белков в пожилом возрасте? «Замечательное открытие — да, действительно, — сказал Уокер.
Недавно было показано, что паркин выполняет не менее важную функцию в отношении митохондрий, крошечных генераторов энергии в клетках, которые контролируют рост клеток и сообщают клеткам, когда им жить и умереть.
По словам Уолкера, митохандрия становится менее эффективной и менее активной с возрастом, а потеря митохондриальной активности связана с болезнью Альцгеймера, Паркинсона и другими нейродегенеративными заболеваниями, а также с процессом старения.
Паркин, по-видимому, разрушает поврежденные митохондрии, возможно, маркируя или изменяя структуру их внешней мембраны, по сути говоря клетке: «Она повреждена и потенциально токсична. Избавиться от этого."
Если паркин хорош, больше паркин еще лучше?
В то время как исследователи обнаружили, что повышенный паркин может продлить жизнь плодовых мушек, Рана также обнаружила, что слишком большое количество паркина может иметь противоположный эффект — он становится токсичным для мух. Когда он в четыре раза увеличил нормальное количество паркина, плодовые мухи жили значительно дольше, но когда он увеличил количество в 30 раз, мухи умирали раньше.
«Если вы бомбардируете клетку слишком большим количеством паркина, она может начать устранять здоровые белки», — сказал Рана.
Однако в более низких дозах ученые не обнаружили побочных эффектов. Уокер считает, что плодовая муха является хорошей моделью для изучения старения людей, у которых также есть ген паркина, потому что ученые знают все гены плодовой мушки и могут включать и выключать отдельные гены.
Предыдущие исследования показали, что плодовые мухи умирают раньше, если вы удаляете паркин, — отметил Уолкер.
Уокер и Рана не знают, какое количество паркина будет оптимальным у людей.
В то время как биологи увеличивали активность паркина в каждой клетке плодовой мушки, Рана также провел эксперимент, в котором он увеличил экспрессию паркина только в нервной системе. Этого тоже было достаточно, чтобы мухи жили дольше.
«Это говорит нам о том, что паркин оказывает нейропротекторное действие при старении», — сказал Уолкер. «Однако благотворное влияние паркина стало больше — вдвое больше — когда мы повсюду увеличили его проявление."
«Мы были взволнованы этим исследованием с самого начала, но тогда не знали, что увеличение продолжительности жизни будет таким впечатляющим», — сказал Рана.
На изображении, которое сопровождает этот пресс-релиз, показаны сгустки или агрегаты поврежденных белков в старом мозге нормальной мухи (левая панель) и мозг соответствующего возраста с повышенным уровнем нейронального паркина (правая панель). Как видно, повышение уровня паркина в стареющем мозге снижает накопление агрегированных белков.
По словам Раны, ученые обнаружили, что подобная агрегация белков происходит и у млекопитающих, в том числе у человека.
«Представьте себе ущерб, который наносит клетке накопление белкового мусора», — сказал Уолкер. "При увеличении Паркина мусор был собран. Без него в ячейках скапливается мусор, который следует выбрасывать."