Саркома Юинга — это агрессивный рак кости, который встречается в основном у детей, подростков и молодых людей. Опухолевые клетки характеризуются единственной спонтанной «драйверной мутацией», которая приводит к образованию онкогенного слитного гена EWSR1-FLI1.
Его белковый продукт EWSR1-FLI1, который может действовать как мощный активатор гена, в свою очередь, необходим для поддержания злокачественного новообразования, но, по-видимому, не полностью достаточен для его индукции. Интересно, что исследование ассоциации по всему геному обнаружило унаследованные генетические варианты в трех разных геномных локусах, которые увеличивают восприимчивость к заболеванию.Совместные усилия исследовательской группы во главе с доктором Томасом Грюневальдом (руководителем лаборатории детской биологии саркомы в Институте патологии LMU) и командами из Института Кюри в Париже и Национального института рака в Бетесде (штат Мэриленд) показали: как один из этих вариантов зародышевой линии взаимодействует с EWSR1-FLI1, способствуя онкогенезу. Значение исследования было признано ранее в этом году, когда работа была представлена на Немецкой конференции по саркоме 2015 года, где она была удостоена Международной исследовательской премии.
Результаты были опубликованы в журнале Nature Genetics.Интегративный подход окупается
Грюневальд и его коллеги сосредоточились на сегменте генома, с которым ранее был картирован один из локусов восприимчивости. Используя методы целевого глубокого секвенирования, они определили последовательность этой области в ДНК зародышевой линии, полученной от нескольких сотен пациентов с саркомой Юинга и группы здоровых контролей. Анализируя распределение наследственных генетических вариаций между двумя группами, они смогли точно определить варианты, которые коррелировали с заболеванием.
Затем они использовали эпигенетические и функциональные анализы, чтобы изучить влияние этих вариантов риска на рост клеток саркомы Юинга in vitro и in vivo.Используя этот интегративный подход, исследователи обнаружили, что конкретный вариант восприимчивости зародышевой линии, который значительно более распространен у пациентов с саркомой Юинга, чем в контрольной группе, играет важную роль в активации мутации соматического драйвера EWSR1-FLI1 (обнаруживается только в опухолевых клетках). для усиления туморогенеза. «Наша работа предоставляет первую формальную документацию о прямом и специфическом генетическом взаимодействии между мутацией соматического драйвера и предрасполагающим вариантом зародышевой линии», — отмечает Грюневальд.Опухолевые клетки захватывают сигнальный путь
Команда локализовала предрасполагающий вариант зародышевой линии рядом с геном под названием EGR2. EGR2 сам по себе является фактором транскрипции, который участвует в регулировании пролиферации клеток и активируется посредством сигнальных путей, контролируемых факторами роста EGF и FGF. Поразительно, что EGR2 важен не только для развития нервных стволовых клеток, но и для развития костных клеток-предшественников, что позволяет предположить, что он может играть активную роль в саркоме Юинга.
Более того, мутация зародышевой линии находится в регуляторном элементе, который контролирует экспрессию EGR2, и последующие эксперименты показали, почему комбинация этой мутации с мутацией драйвера EWSR1-FLI1 способствует онкогенезу в саркоме Юинга. Эти анализы показали, что мутация восприимчивости создает сайт с высоким сродством для связывания EWSR1-FLI1 с регуляторным элементом EGR2. Это, в свою очередь, приводит к активации высокого уровня EGR2, что может перезапустить программу пролиферации эмбриональных стволовых клеток.
Это взаимодействие между наследственной регуляторной мутацией и онкогенным слиянием генов объясняет, почему первое увеличивает риск саркомы Юинга и может обострить болезнь.Эти результаты также помогают объяснить, почему люди европейского происхождения имеют более высокий риск развития саркомы Юинга. С помощью данных, полученных в рамках проекта «1000 геномов» (который к настоящему времени секвенировал геномы нескольких тысяч человек), авторы нового исследования также изучили распределение предрасполагающего варианта в различных популяциях. «Около 80% европейцев несут по крайней мере одну копию вариантного аллеля в ДНК зародышевой линии, в то время как мутации очень редки в африканских популяциях.
Однако этот аллель вреден только тогда, когда мутация драйвера, которая создает ген слияния EWSR1-FLI1, спонтанно возникает в соматической клетке. К счастью, такая опасность для связи встречается довольно редко », — говорит Грюневальд.Сейчас он и его коллеги ищут способы превратить новые результаты в эффективные методы лечения болезни.
Они уже показали на клеточных культурах и на модельной системе мышей, что блокады генетической программы, активируемой EGR2, достаточно для остановки роста опухоли.